201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201953 B

mertetett előállítási eljárásával analóg módon állítjuk elő.

UV (nm) pH 1-nél: -ymax= 258 (e = 9000), -ymin = 237 (e = 6000),

pH 13-nál: -/max= 255 (e= 11000), 7 min = 239 (e= 8000).

HX-NMR (DMSO-dó) (8): 7,79 (s, 1H, 6H), 6,02 (t, 1H, Ji-,2- = 6,3Hz, l’H), 5,23 (t, 1H, =

5,2Hz, 5’OH), 4,4-4,3 (m, 3’H és 2-0-CH2- CH2CH(CH3)2), 3,9-3,8 (m, 1H, 4’H), 3,7-3,5 (m, 2H, 5’H), 2,5-2,3 (m, 2’H), 1,78 (s, 3H, 5CH3), 1,7-1,5 (m, 3H, 2-OCH2-CH2-CH(CH3)2), 0,92 és 0,89 (d, 6H, J=6,3Hz, 2-0(CH2)2CH(CH3)2).

Elemzési eredmények a Ci5H23Ns04 képlet alapján:

számított: C: 53,40, H: 6,87, N: 20,76%,

talált: C: 53,14, H: 6,92, N: 20,62%.

23. Példa

3-Acetil-3’-azido-5’-0-(4-klór-benzoil)-3’-dez oxitimidin előállítása

0,3 g, 0,74 mmól 3’-azido-5’-0-(4-klór-benzoil)- 3’-dezoxitimidin és 0,4 g, 3,0 mmól ezüst-cianid 20 ml benzolban lévő elegyéhez feleslegben adunk

2,6 g, 33,0 mmól acetil-kloridot néhány részletben. Az elegyet szobahőmérsékleten a kiindulási anyag eltűnéséig keverjük (4 órán át). A kiindulási anyag elfogyását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal, 20:1 térfogatarányú kloroform, metanol futtatóelegy alkalmazásával állapítjuk meg. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk, 1:1 térfogatarányú kloroform, hexán eleggyel, majd kloroformmal eluáljuk. íly módon olaj formájában 64%-os hozammal 0,21 g cím szerinti terméket nyerünk.

UV (nm) pH 1-nél: 7max = 273 (e= 9000), 7min = 251 (e= 6200);

pH 13-nál: -ymax= 266 (e= 8800), 7min = 247 (e= 7000).

H1-NMR (DMSO-de) (5): 1,68 (s, 3H, 5-CH3), 2,47 (s, 3-COCH3), 2,3-2,5 (m, 2’H), 4,l^t,2 és 4,4-4,7 (m, 4H, 3’H, 4’H és 5’H), 6,1 (t, 1H, Ji',2- = 6,3Hz, l’H), 7,5-8,0 (m, 5H, 6H és fenil).

Elemzési eredmények a C19H18N5O6CI . 0,2 CHC13 képlet alapján:

számított: C: 48,89, H: 3,89, N: 14,85, Cl: 12,03%, talált: C: 49,05, H: 3,94, N: 14,79, Cl: 12,56%.

24. Példa

3’-Azido-5-ciano-2’,3’-didezoxiuridin előállítása

5-jód-2’,3’-didezoxiuridint 2,1 ekvivalens ecetsavanhidriddel reagáltatunk piridinben a nedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten 2 órán át. így 2’,3’-didezoxi-3’,5’-diacetil-5-jód-uridint nyerünk. 1 ekvivalens nukleozidot, 1,3 ekvivalens káŰum-cianidot és 1,3 ekvivalens kálium-acetátot száraz DMSO-ban 97 °C hőmérsékleten tartunk nitrogéngáz-atmoszférában 2 órán át. Ezután a reakcióelegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó olajat szilikagél oszlopra visszük. Eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform, etil-acetát elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott 5-ciano-2’,3’-di-19

dezoxi-3’,5’-diacetil-uridint ammóniával telített metanolban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. így a cím szerinti vegyületet kristályos formában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 160-162 °C.

UV (nm) pH 1-nél: 7max = 276,215 (e = 13500, 11200), 7min = 238 (e = 1700),

pH 13-nál: 7max = 276 (e = 10100), 7min = 240 (e= 3400).

H^NMR (DMSO-dó) (8): 8,81 (s, 1H, H6), 6,00 (t, 1H, Hl’, J = 65,94Hz), 5,3-5,21 (m, 2H, 5’OH, 3’OH), 4,28-4,15 (m, 1H, H3’), 3,82-3,77 (m, 1H, H4’), 3,7-3,5 (m, 2H, H5’), 2,18 (t, 2H, H2’, J = 5,75Hz).

Elemzési eredmények a CioHiiN305.0,25 H20 képlet alapján:

számított: C: 46,61, H: 4,50, N: 16,31%

talált: C: 46,67, H: 4,71, N: 16,54%.

25. Példa

l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi- ß- D-treo-pentofuranozil)-5-metil-2-(pentil-oxi)-4(lH)-pirimidinon előállítása

0,5 ekvivalens kálium-(terc-butoxid) pentán-1- olban készült oldatához 2,5’-0-anhidro-l-(3’-azido-2’,3’-didezoxi- ß- D-treo-pentofuranozil)-timidint adunk. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopra visszük. Eluensként 20:1 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az így kapott tiszta olajból állás közben lassan a cím szerinti vegyidet kristályosodik ki. A kapott termék olvadáspontja 110- 111 °C.

UV (nm) pH 1-nél: 7max= 255 (e= 10200), 7min = 237 (e = 6200), 7váll = 222 (e = 9000);

pH 13-nál: 7max= 251, 226 (e= 11600, 9600), 7min = 238 (e= 8600).

H^NMR (DMSO-dő) (8): 7,58 (s, 1H, H6), 5,98 (dd, 1H, Hl’, J = 2,98,4,88 Hz), 5,07 (t, 1H, 5’OH, J = 5,42Hz), 4,5-4,47 (m, 1H, H3’), 4,31^1,25 (m, 2H, -OCH2-), 4,1-4,06 (m, 1H, H4’), 3,73 (t, 2H, H5’, J = 5,62Hz), 2,82-2,72 (m, 1H, H2’), 2,2-2,14 (m, 1H, H2’), 1,82 (s, 3H, 5-CH3), 1,75-1,65 (m, 2H, pentil), 1,4-1,3 (m, 4H, pentil), 0,92-0,87 (m, 3H, pentil).

Elemzési eredmények a C15H23N4O4 képlet alapján:

számított: C: 53,40, H: 6,87, N: 20,76%,

talált: C: 53,31, H: 6,90, N: 20,74%.

26. Példa

l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil)-2-(benzil-oxi)-5-metil-4(lH)pirimidinon előállítása

A cím szerinti vegyületet az l-(3’-azido-2’,3’-didezoxi-8-D-treo-pentofuranozil-5-metil -2-pentiloxi)-4(lH)pirimidinon előállítására a 25. példában leírttal analóg módon állítjuk elő, de a pentán-l-ol helyett benzil-alkoholt alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 137-139 °C.

UV (nm) pH 1-nél: 7max= 266 (e= 9100),

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11