201950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-3-(N-metil-N-propil-amino)-propán-1, 1-difoszfonsav és sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201950 B A találmány tárgya eljárás l-hidroxi-3-(N-metil- N-propil-amino)-propán-l,l-difoszfonsav és sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 18.13.659. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat difoszfonsavakat ismertet, amelyek közül az 1-hidroxi-etán-1.1- difoszfonsav Morbus Paget kezelésére szolgáló szerként vált jelentőssé. Az 1.002.300. számú szovjet szabadalmi leírás ismerteti az l-hidroxi-3-(N-metil-N-etil-amino)propán-l,l-difoszfonsavat, mely a kalcium-anyagcsere befolyásolására használható. A 29.43.498. sz., 27.02.631. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban, az EP.96.931-A szabadalmi leírásban, valamint a Z. Anorg. Alig. Chem. 457,214 (1979) közleményben olyan l-hidroxi-3-(N,N-dialkil-amino)-propán-1.1- difószfonsavakat ismertetnek, amelyek jó kalcium-komplexképzőként ismertek, amelyek azonban megnövekedett csont-reszorpció kezelésére is alkalmazhatók. A 25.34.391. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat általános képlete magába foglalja ugyan az l-hidroxi-3- (N-metil-N-propil-amino)-propán-l,l-difoszfons avat, azonban példaként nem ismertetik és előnyös vegyületként sem említik meg. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ez — a nitrogénatomon aszimmetrikusan dialkilezett — vegyület, az említett szabadalmi leírásban leírt vegyületekhez képest, az ugyancsak igen jó kalciumkomplexképzés mellett, lényegesen jobb hatást mutat csont-anyagcsere-megbetegedéseknél és ugyanakkor jól elviselhető; mint az a példáink után közölt összehasonlító vizsgálati eredményekből is látható, hatása legalább egy nagyságrenddel nagyobb az ismert hasonló szerkezetű difoszfonsavakénál, és igen kis dózisban — 0,001 mgP/kg — alkalmazva is hatékony. A találmány szerinti vegyület mindenekelőtt ott alkalmazható igen jól, ahol a csont felépítése és leépítése zavart, vagyis alkalmas a csontváz-rendszer megbetegedéseinek — például oszteoporozis, Morbus Paget, Morbus Bechterew stb. — kezelésére. A találmány szerinti vegyület azonban az említett tulajdonságok alapján alkalmazást nyer csontmetasztázisok, urolithiasis terápiájában, valamint heterotop ossificatiok megakadályozására is. A kalcium-anyagcserére gyakorolt befolyása révén a reumatoid artritisz, oszteoartritisz és a degeneratív artrozis kezelésének is bázisát képezi. Találmányunk tehát az (I) képletű l-hidroxi-3- (N-metil-N-propil-amino)-propán-l,l-difoszfons avra, valamint ennek farmakológiailag közömbös sóira vonatkozik. Ezeket a vegyületeket önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő, úgy, hogy (II) képletű karbonsavat egy foszforossavból vagy foszforsavból és foszfor-halogenidből vagy foszforil-halogenidből álló keverékkel reagáltatunk, majd a kapott terméket (I) képletű szabad difoszfonsawá elszappanosítjuk, és kívánt esetben az így előállított vegyületet farmakológiailag elviselhető sóvá alakítjuk át. 1 A (II) képletű karbonsavat 1-5, előnyösen 2- 3 mól foszforossawal vagy foszforsavval és 1-5, előnyösen 2-3 mól foszfor-trihalogeniddel vagy foszforil-halogeniddel reagáltatjuk, 80-130 °C, előnyösen 80-100 °C hőmérsékleten. A reakciót hígítószerek, így halogénezett szénhidrogének—különösen klór-benzol, tetraklór-etán- vagy -dioxán — jelenlétében is elvégezhetjük. Az ezt követően hidrolízist vízzel végzett forralással, célszerűen azonban 1:1 arányú hidrogén-klorid- vagy hidrogén-bromidoldattal hajtjuk végre. Foszfor-trihalogenidként a fentiekben említett eljárásokban például a foszfor-triklorid vagy foszfor-tribromid jön számításba, foszforil-balogenidként foszforoxi-klorid alkalmazható. Farmakológiailag elviselhető sókként mindenekelőtt alkálifém- vagy ammóniumsókat alkalmazunk, amelyeket szokásos módon, például a vegyületnek szervetlen vagy szerves bázisokkal, így például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, vizes ammónium-hidroxid-oldattal vagy aminekkel — így pl. trimetil- vagy trietil-aminnal — végzett bírálásával állíthatunk elő. A találmány szerinti új (I) képletű vegyület és sói folyékony vagy szilárd alakban, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Ezeknél valamennyi szokásos alkalmazási forma szóba jön, így tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók stb. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, így stabilizálószereket, oldásközvetítőket és puffereket tartalmaz. Ilyen jellegű adalékok például a tartarát- és citrát-pufferek, az etanol, komplexképzők (így az etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagy molekulatöraegű polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Az injekciós oldatok számára szolgáló folyékony hordozóanyagoknak sterileknek kell lenni; ezeket előnyösen ampullákba töltik le. Szilárd hordozóanyagok pl. a következők: keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitásfokú kovasavak, nagymolekulatömegű zsírsavak (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd, nagymolekulatömegű polimerek (így polietilénglikolok). Az orális alkalmazás céljára alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Az adagolás különböző tényezőktől — így alkalmazásmód, speciesz, kor és/vagy egyéni állapot — függhet. A naponta beadandó dózis körülbelül 1- 1000 mg/ember, előnyösen 10-200 mg/ember és ez a mennyiség egyszerre vagy több alkalomra elosztva vehető be. Az alábbi példák néhány eljárásváltozatot szemléltetnek, amelyek a találmány szerinti vegyület szintézisére alkalmazhatók, ezek azonban semmiféleképpen nem korlátozzák a találmány tárgyát. A vegyület szerkezete az 1H- és 31P-NMR-spektroszkópia által bizonyított, a tisztaságot 3ÍP-NMR- spektroszkópiával, vékonyréteg-elektroforézissel (cellulóz, oxalát-puffer, pH = 4,0) és C, H, N, P, Na analízis segítségével határozzuk meg. A termék jellemzésére azMrei-értéket ( = relatív mobilitás) ad-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
