201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201949 B A találmány tárgya eljárás új cef-3-em-származékok és közbenső termékeik, továbbá az új cef-3- em-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új cef-3-em-származékok antibiotikumok, ennek megfelelően a gyógyászatban az antibiotikumokkal kezelhető megbetegedések (például emlősök — köztük emberek — bakteriális fertőzései) kezelésére használhatók fel. Noha ezek a vegyületek a gyógyászattól eltérő területeken, például ipari célokra is felhasználhatók antibiotikumokként, elsődleges alkalmazási területek a gyógyászat, mert hatásspektrum és hatástartam szempontjából egyaránt igen kedvező antibakteriális aktivitással rendelkeznek. Az elmúlt 25 évben igen intenzív kutatómunkát folytattak új cef-3-em-vegyületek előállítására, és ebben a témakörben többezer szabadalom és tudományos közleményjelent meg. A kereskedelmi forgalomban kapható cef-3-em-származékok kedvezőtlen tulajdonsága, hogy Pseudomonas törzsek, köztük Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatásosak. A találmány szerint előállítható, a 3-as helyzetben újtípusú szubsztituenseket tartalmazó cef-3- em-származékok a mikroorganizmusok széles választékával szemben fejtenek ki erős antibakteriális hatást, és ß-laktamäzokkal szemben megfelelően stabilok. Az új vegyületek különösen előnyös tulajdonsága, hogy Pseudomonas aeruginosa törzsekkel szemben kitűnő antibakteriális aktivitást fejtenek ki. A 2.089.339. és 2.148.282. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a 3-as helyzetben -CH2R2 általános képletű csoporttal szubsztituált cef-3-em-származékokat ismertet — a képletben R2 szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-, acil-amino-, aromás heterociklusos, triazolil- vagy tetrazolil-csoportot jelent. Az idézett közlemények acil-szubsztituensként igen sokféle csoportot felsorolnak, nem említenek azonban olyan speciális gyűrűrendszereket, amelyekhez egymáshoz viszonyítva orto helyzetben hidroxilcsoportok vagy hasonló szubsztituensek kapcsolódnak. A találmány szerint az (I) általános képletű cef- 3-em-vegyületeket és azok gyógyászatiig alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 hidroxilcsoportot vagy in vivo körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, R3 azR2 csoporthoz viszonyítva orto-helyzetben helyezkedik el, és hidroxilcsoportot vagy in vivo körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, R8 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karboxi-(4-ó szénatomos cikloalkil)-csoportot vagy -CRnR12- COOH általános képletű csoportot jelent, amelyben R11 és R121-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és Hét jelentése (II) képletű öttagú heterociklusos csoport, vagy (III) általános képletű hattagú heterociklusos csoport, amelyben D, E, F és G közül egy 1 vagy kettő nitrogénatomot, míg a továbbiak = CH- csoportot jelentenek, vagy piranon-gyűrű, vagy az egyik nitrogénatomon R4 csoportot hordozó pirazinon-, piridinon-, piridazinon-, pirimidinonvagy piridin-tion-gyűrű, ahol R4 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot, karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a Hét csoport a kapcsolódó benzolgyűrű bármely két szénatomjával lehet kondenzálva, ugyanakkor a Hét csoport szénatomon keresztül kapcsolódik a -CH2NR1CO- csoporthoz, és a Hét csoportból és benzolgyűrűből álló kondenzált gyűrűrendszerhez adott esetben egy további 1-4 szénatomos alkil-, halogén-, ciano-, nitro-, amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (fenil- 11-4 szénatomos alkil/)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-k, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil- vagy karboxil-szubsztituens, vagy két további 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens, vagy egy további 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens és egy halogén-szubsztituens kapcsolódhat. Az (I) általános képletű vegyületekben a Hét csoport és a benzolgyűrű által alkotott kondenzált gyűrűrendszer előnyösen (i)-(ix) általános képletű csoport, különösen előnyösen (i), (ii) vagy (iip általános képletű csoport lehet, amelyekben R , R3 és R4 jelentése a fenti. R2 és R3 hidroxilcsoportot vagy in vivo körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot j elent. Azt, hogy egy adott hidroxilcsoportra felvitt észtercsoport in vivo körülmények között (tehát az emberi vagy állati szervezetben) a hidroxilvegyület képződése közben lehasad-e vagy sem, úgy vizsgálhatjuk, hogy az észtert (például intravénás úton) beadjuk a kísérleti állatoknak, majd elemezzük az állatok testnedveit. Az in vivo körülmények között hidrolizálható észtercsoportok például a következők lehetnek: 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok (így acetoxi- és propioniloxi-csoport), pivaloil-oxi-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-csoportok (így etoxi-karboniloxi-csoport), fenil-acetoxi-csoport és ftalidilcsoport’ 2 3 Az (I) általános képletű vegyületekben R és R előnyösen azonos csoportot jelent, azaz vagy mindkettő hidroxilcsoportot, vagy mindkettő azonos észtercsoportot (például acetoxi- vagy pivaloil-oxicsoportot) képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben a Hét csoport és a benzolgyűrű által alkotott kondenzált gyűrűrendszer kinolincsoportot, kinazolincsoportot, kinoxalincsoportot, vagy (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) vagy (ix) általános képletű csoportot jelent, amelyekben R7 és R3 jelentése a fenti, R4 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos al-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
