201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201947B

felhasználás előtt szokásos hígítóanyagokkal (pl. vízzel vagy izotóniás konyhasó-oldattal) hígítandók

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik enterálisan is adagolhatok.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példában ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk

1. példa

0,75 g (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3-[(2-karbamoil-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pir imidin-7-il)-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4 .2.0]okt-2-én-2-karbonsav-káliumsót 10 ml dimetü-acetamidban oldunk, majd 0,60 g l-[2-(aminooxi)-2-metü-propionü]-2-(3,4-dihidroxi-benzoü) -hidrazin-hidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük A dimetü-acetamidot magas vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük és a termék teljes lecsapása céljából 0 °C-on 30 percen át keverjük. A terméket szűrjük és magasvákuumban szárítjuk. Fehér por alakjában 0,75 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- amino-4-tiazolil)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil) -karbazoü]-l-metü-etoxi-imino]-acetamido]-3-[( 2-karbamoil-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin- 7-il)-tio-metü]-8-oxo-5-tia-i-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavat kapunk

'H-NMRíDMSO-dö): 81,46 (s, 3H); 1,51 (s, 3H);

2,59 (s, 3H),; 3,48 (d, J=18Hz, 1H); 3,70 (d, J-18Hz, 1H); 4,36 (d, J-14Hz, 1H); 4,62 (d, J-14Hz, 1H); 5,14 (d, J-5Hz, 1H); 5,78 (dd, J-8Hz, és J=5Hz, 1H);

6,75 (d, J-10Hz, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,20 (d, J-10Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,24 (s,H, széles); 8,59 (d, J«8Hz, 1H); 9,92 (s, 1H, széles) ppm.

IR(KBr) 1771.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(2-karbamoil -5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-ü)-tio-metU]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

2,50 g 7-merkapto-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észter és 25 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid szuszpenzióját szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A 7-merkapto-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2 -karboxamid vízzel és ammóniával képezett, 1:1:1 arányú adduktját kapjuk. Kitermelés: 2,05 g (75%).

^-NMRÍDMSO-dó): 8 2,26 (s, 3H);6,72 (s, 1H); 7,17 (s, 4H, NH+4); 7,60 (széles s, 1H); 7,84 (széles s, 1H) ppm.

5,46 g (7R)-7-amino-cefalosporánsav és 4,85 g 7-merkapto-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2 -karboxamid elegyét keverés közben 50 ml 20%-os acetonitriles bór-trifluorid-oldattal kezeljük A hőmérsékletet sósjeges fürdővel való hűtéssel 40 “C alatt tartjuk A reakcióelegyet 20 'C-on egy órán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk A kiváló fehér csapadékot szűrjük. A még nedves anyagot 50 ml 3 n sósavban oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrletből fehér termék gyorsan kikristályosodik, amelyet szűrünk, vízzel és acetonnal mosunk, majd vákuumban szárítunk A kapott termék a (6R,7R)- 7-amino-3-[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5

9

-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabic iklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-hidroklorid. Kitermelés: 5,50 g (60%).

^-NMR:: (DMSO-dó): 8 2,61 (s, 3H); 3,74 (d, J-17,5Hz, 1H); 2,87 (d, J-17,5Hz, 1H); 4,46 (d, J-12,5Hz, 1H); 4,54 (d, J-12,5Hz, 1H); 5,20 (d, J-5Hz, 1H); 5,25 (d, J-5Hz, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,19 (s, lH)ppm.

MS: 422 (M+Hl. IR (KBr): 1770.

1,71 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-karbamoü-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-ü)-tio-metil]-8- oxo-5-tia-l-azabicÍklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons av-hidrokloridot 20 ml metilén-kloridban 2,74 ml N,0-bisz-(trimetil-szilü)-acetamiddal kezelünk Teljes oldódás után 1,32 g 2-amino-4-tiazol-tioglioxilsav-S-(2-benzotiazolil)-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet 20 'C-on másfél órán át keverjük Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, majd a szűrletet 40 ml metüén-kloriddal hígítjuk. Ezután 2 ml etanolt csepegtetünk hozzá, a kiváló sárga csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Sárga por alakjában (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-[(2-karbamoil-5-metü-sz-triazolo[l,5-a ]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicik lo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk Kitermelés: 1,60 g (74%).

JH-NMR (DMSO-dö): 8 2,60 (s, 3H); 3,54 (d, J-17,5Hz, 1H); 3,74 (d, J-17,5Hz, 1H); 4,42 (d, J-14Hz, 1H); 4,56 (d, J-14Hz, 1H); 5,14 (d, J-5Hz, 1H); 5,72 (d, J-5Hz, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,55 (s, 1H) ppm.

Akiindulási anyagként felhasznált l-[2-(amínooxi)-2-metil-propionil]-2-(3,4-dihidroxi-benzoü) -hidrazin-hidroldoridot a következőképpen állíthatjuk elő:

1. 2-metil-2-(ftá!imido-oxi)-propionsav-allil-észter

230 g a-bróm-izobutiril-bromidot jéghűtés közben 58 g allü-alkohol, 316 g piridin és 1 liter metilén-klorid oldatához csepegtetünk A reakcióelegyhez egy óra múlva 1 liter 3 n sósavat adunk A szerves fázist elválasztjuk és egymásután 1 liter 0,5 n sósavval, 1 liter 0,5 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 1 liter vízzel mossuk Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 146,8 g N- hidroxi-ftálimid 165,8 g kálium-karbonát és 20 g kálium-jodid 1 liter dimetil-szulfiddal képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 ‘C-on keverjük, majd lehűtjük és 6 liter vízbe öntjük A terméket 3 liter etil-acetáttal extraháljuk, 2x0,5 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 0,6 liter tercierbutil-metil-éterből és 1,5 liter hexánból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 51-53 ‘C-on olvad.

2. 2-metil-2-(ftálimido-oxi)-propionsav

Az 1. lépésnél kapott allü-észtert (187,6 g) 1,5 liter acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 1 g palládium(II)acetátot, 6,5 ml trietil-foszfitot és 62,4 g N- metil-pirrolidont adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 0,5 liter víz és 0,5 liter etil-acetát között megosztjuk A vizes fázis pH-ját 3

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6