201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201947B

n vizes sósavval 3-4 értékre állítjuk be. Az elegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük. A kapott cím szerinti vegyület 133-135 "C-on olvad.

3. 2-meíil-2-(ftálimido-oxi)-propionsav-2- benzotiazol-tiol-észter

148,2 g trifenil-foszfin, 187,9 g bisz-(2-benzotiazol-2-il)-diszulfid és 2 liter metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet

0- 5 °C-ra hűtjük, majd 98 g, a 2. bekezdés szerint előállított savat adunk hozzá és a reakcióelegyet további 3 órán át 0-5 °C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1 liter etil-acetát segítségével kristályosítjuk, szűrjük, majd 1 liter izopropanolban szuszpendáljuk, vákuumban leszívatjuk és szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 170-172 °C-on olvad.

4. 3,4-dihidroxi-benzoesav-metil-észter

180 g 3,4-dihidroxi-benzoesav, 360 ml diklóretán, 142mlmetanol és 18gp-toluolszulfonsavelegyét víz-elválasztóban addig forraljuk, míg tiszta desztillátumot nyerünk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 1,5 liter dietil-éterben felvesszük, 1 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x0,4 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Ismételt bepárlás után a maradékot 3 liter toluolból kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 136- 137 "C-on olvad.

5. 3,4-dihidroxi-benzhidrazid

120 g 3,4-dihidroxi-benzoesav-metü-észtert 340 ml metanolban 340 ml hidrazin-hidráttal szobahőmérsékleten 3 napon át reagál tatunk. A reakcióelegyhez 340 ml vizet adunk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd bepároljuk és ezt a műveletet kétszer megismételjük A terméket 340 ml vízből kristályosítjuk A kapott cím szerinti vegyület 260 "C-os bomlás közben olvad.

Analízis: C7H8N2O3 képletre: számított: C: 50,00, H: 4,80, N: 16,66%

talált: C: 49,70, H: 4,87, N: 16,40%.

6. l-( 3,4-dihidroxi-benzoil)-2-[2-inetil-2- (ftálimido-oxi)-propionilj-hidrazin

56,1 g bisz-trimetilszilil-acetamidot 23,2 g 3,4- dihidroxi-benzhidrazidhoz adunk és 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 55 g 2- (metÜ-2-(ftálimido-oxi)-propionsav-2-benzotiazo

1- tiol-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot néhány percen át 0,5 liter etanoUal forraljuk, majd vákuumban bepároljuk Fél liter etanolból történő átkristályosítás után 233-235 "C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk

Analízis: C19H17N3O 7 képletre: számított: C:57,14,H:4,29,N: 10,52%,

talált: C: 57,11, H: 4,41, N: 10,49%.

7. l-[2-(amino-oxi)-2-metil-propionil]-2- (3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-hidroklorid

11

5,85 g hidrazin-hidrátot 46,7 g l-(3,4-dihidroxibenzoü)-2-[2-metil-2-(ftálimido-oxi)-propionü]hidrazin 400 ml etanollal képezett szuszpenziójához adunk A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 120 ml etanolban felvesszük, szűrjük 23,4 ml 5 n etanolos sósavval kezeljük, majd 0,5 liter dietilétert csepegtetünk hozzá. A terméket tisztítás céljából 140 ml etanolból átkristályosítjuk A kapott cím szerinti vegyület 198-201 "C-on olvad (bomlás).

Analízis: Ci 1H15N3O5. HCl. C2H5OH képletre: számított: C: 44,39, H: 6,30, N: 11,95, Cl: 10,08%, talált: C:43,91,H: 6,28, N: 12,04,0:10,01%.

2. példa

2,45 g (6R,7R)-7-(2-amino^l-tiazoI-glioxil-amido)-3-[(3-karbamoü-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirim idin-7-ü)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-2-karbonsavat és 1,95 g l-[2-(aminooxi)-2-metü-propionil]-2-(3,4-dihidroxi-benzoil) -hidrazin-hidrokloridot 10ml dimetil-acctamidban oldunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, 70 ml vizet adunk hozzá és a képződő szuszpenziót szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük Az elegyet leszűrjük és magasvákuumban szárítjuk Fehér por alakjában 2,83 g (80%) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metU-eto xi-imino]-acetamido]-3-[(3-karbamoü-5-metil-pi razolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metü]-8-oxo-5-ti a-1 -azabicikJo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk.

'H-NMR (DMSO-dö): 61,47 (s, 3H); 1,50 (s, 3H);

2,60 (s, 3H); 3,62 (d, J-18H, 1H); 3,84 (d, J-18Hz, 1H); 4,32 (d, J-14Hz, 1H); 4,46 (d, J-14Hz, 1H); 5,25 (d, J-5Hz, 1H); 5,91 (dd, J-8HzésJ-5Hz, 1H);

6,76 (d, J-10Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,24 (d, J-lOHz, 1H); 7,29 (széles s, e 4H); 7,49 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,29 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,66 (d, J-8Hz, 1H); 10,00 (s, 1H) ppm.

IR(KBr) 1772.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(3-karbamoil -5-metü-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-8 -oxo-5-tia-1 -azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

7-merkapto-5-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsav-etü-észtert [J.Med. Chem. 24(5) 610- 613 (1981)] 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban teljes oldódásig melegítünk A reakcióelegyet lehűtjük és a pH-t vizes sósavval 1 -re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Sárga por alakjában 7-merkapto-5-metü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbon savat kapunk, op.: 161-162 "C (bomlás).

105 g 7-merkapto-5-metü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonsavat és 400 ml metilén-ldorid szuszpenziójához 6,3 ml 1 -ldór-N,N,2-trimetU-2- propén-amint adunk, majd az anyag főtömegének feloldódásáig ultrahang fürdőn kezeljük Areakcióelegyet üvegszűrőn vákuumban leszívatjuk és az átlátszó szűrletbe 20 "C-on ammóniát vezetünk A kiváló kristályos csapadékot vákuumban leszívatjuk, szárítjuk, majd 100 ml vízben 5 percen át keverjük.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7