201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU201947B

megfelelő aminnal történő reagáltatással állíthatók elő. A megfelelő 5-tiolok előállítását a 3. és 5. példában ismertetjük. Ennek során a megfelelő helyettesített 5-amino-triazolt a),<i>,cú-trifluor-ecetsav-észterrel vagy diketénnel reagálta tjük, majd vízelvonó- 5

szerrel (pl. tömény kénsavval vagy polifoszforsavval) kezeljük és ily módon a megfelelő 5-hidroxi-sztriazoloVvagy pirazolo[l,5-a]pirimidint kapjuk. A kívánt 5-tiollá történő átalakítást a 7-tiolok szintézisére a J. Med. Chem. 2á, 610-613 (1981) közle- 10 ményben leírtakkal analóg módon végezzük el.

Az (I) általános képletű vegyületek szín/anti formáinak kapott keverékét szokásos módszerekkel (pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás úton, megfelelő oldószerek vagy oldószer-elegyek fel- 15

használásával) választhatjuk szét a megfelelő szín- és anti-formára.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik antibiotikus — különösen baktericid — hatással rendel-7

keznek. A vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok (beleértve Staphylococcus és különböző cefalosporin-rezisztens Gram-negatív baktériumokat, mint pl. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus és Klebsiella fajokat) ellen széles hatás-spektrumot mutatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A napi dózis felnőtteknekkb. 0,1 és kb. 4 g közötti érték. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen parenterálisan adagolhatjuk.

A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek hatását az alábbi in vivo teszttel igazoljuk. A minimális gátlási koncentrációt mérjük (ng/ml) és a teszt-vegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk.

8

I. táblázat

Mikroorganizmus

1

2

Teszt-vegyület, a példa sorszáma

3a 3b 3c 3d

3e

Staphylococcus aureus 6538

4

2

4

8

8

16

32

Escherichia coli 25922--0,12

<0,06

<0,06

0,25

<0,06

Escherichia coli TEM1

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

Klebsiella pneumoniae 418

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

Klebsiella oxytoca 1082

0,12

0,25

0,25

0,12

0,12

0,5

0,25

Enterobacter cloacae P 99

2

1

0,5

4

4

4

1

Proteus vulgaris 1028

0,25

0,12

0,25

0,25

0,25

0,5

0,12

Proteus aeruginosa 14381 IS

0,25

0,12

0,25

0,12

0,25

0,25

0,12

Proteus aeruginosa 143811R

0,5

0,12

0,25

0,5

1

4

0,5

Streptococcus pyogenes B15

0,25

0,12

0,25

0,12

0,25

1

0,5

Sterratia marcescens 69438

0,5

0,25

0,5

0,25

0,25

1

0,25

Mikroorganizmus

Teszt-vegyület, a példa sorszáma

10 17

4

5

6

7

8

9

Staphylococcus aureus 6538

8

4

4

16

4

16

2 8

Escherichia coli 25922

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

0,12

<0,06

<0,06 <0,06

Escherichia coli TEM 1

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06 <0,06

Klebsiella pneumoniae 418

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06

<0,06 <0,06

Klebsiella oxytoca 1082E

0,5

0,5

0,5

<0,06

1

0,12

0,12 0,12

Enterobacter cloacae P 99

2

4

2

1

8

1

1 1

Proteus vulgaris 1028

0,12

0,25

0,12

,06

0,25

0,12

0,25 0,12

Proteus aeruginosa 143811S

0,12

0,12

0,25

0,25

0,5

0,12

0,5 0,25

Proteus aeruginosa 143811R

0,25

0,25

0,5

0,5

1

0,12

0,5 0,5

Streptococcus pyogenes B15

0,5

0,12

0,25

2

0,25

0,25

<0,06 1

Smarcescens 69438

0,12

0,25

0,12

0,5

0,5

0,12

0,5 0,25

A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szerves vagy szervetlen, inert, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi 60 arabicumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilénglikol)-okat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szusz- 65

penzió vagy emulzió) lehetnek. A készítmények a kívánt esetben sterüezhetők és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, helyi érzéstelenítő szereket vagy puffereket) tartalmazhatnak. A készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és e vegyületek hidrátjai előnyösen parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetők ki, különösen előnyösen liofilizátumok vagy száraz porok alakjában, amelyek

5