201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201947B (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[[3-(dimetil-karbamoil)-5- metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8- oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és sóik. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti acil-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben K/ jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyület (mely képletben R , B és X jelentése a fent megadott) sójával reagál - tatunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. A felhasznált kiindulási anyagokban levő reakcióképes csoportok kívánt esetben megvédhetők. így pl. a fenolos hidroxilcsoportok kis szénatomszámú alkanoilcsoportokkal (pl. acetilcsoporttal), kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportokkal (pl. metoxikarbonil-, tercier-butoxikarbonilcsoporttal) vagy trimetil-szilil- vagy tetrahidropiranilcsoporttal védhetők meg. Az aminocsoportok pl. savval lehasítható védőcsoportokkal (pl. tercier-butoxikarbonil-, tritil- vagy formilcsoport), bázikus úton lehasítható védőcsoportokkal (pl. trifluor-acetil-csoport) vagy tiokarbamidos kezeléssel eltávolítható védőcsoportokkal (pl. klór-, bróm- vagy jód-acetilcsoport) védhetők meg. A karboxilcsoportok pl. benzhidril-, tercier-butil-, allil-vagy trimetil-szililcsoporttal védhetők meg. A találmányunk szerin ti eljárás során egy (IX) általános képletű ketocefalosporint egy (X) általános képletű O-helyettesítctt hidroxil-amin sójával reagáltatuk. E célból előnyösen ásványi savakkal képezett sókat (pl. hidrokloridokat) vagy szerves szulfonátokat (pl. p-toluolszulfonátokat) alkalmazhatunk. A sókat előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy kis fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen poláros szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, N-metil-pirrolidonban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben vagy vízben vagy — különösen előnyösen — dimetil-acetamidban) hajthatjuk végre. Utóbbi oldószer alkalmazása esetén különösen nagy mennyiségben kapjuk a végtermék szín-izomer formáját. A reakciót előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre. A kapott vegyületben levő védőcsoportokat lehasíthatjuk. így pl. a fenolos hidroxilcsoporton vagy aminocsoporton levő védőcsoportokat a következőképpen távolítjuk el. A fenolos hidroxilcsoporton levő védőcsoportok közül pl. az ácetilcsoportot vízzel pH 7-8 értéken vagy ammóniával; a trimetil-szililcsoportot etanollal vagy vízzel; a tetrahidropiranilcsoporlot savas hidrolízissel pl. vizes sósavval hasíthatjuk le. Az aminocsoporton levő védőcsoportok közül pl. a savval lehasítható védőcsoportokat előnyösen adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak (különösen hangyasav vagy trifluor-ecetsav) segítségével távolíthatjuk el. Általában szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés vagy hűtés közben (pl. 0-40 ‘C-on) dolgozhatunk. A bázikus kezeléssel lehasítható védőcsoportokat általában híg vizes alkáliféin-hidroxidokkal távolíthatjuk el. A klór-acctil-, bróm-acetil- és jódacetil-csoportot tiokarbamiddai savas, semleges 5 vagy lúgos közegben, kb. 0-30 °C-on hasíthatjuk le. A karboxilcsoporton levő védőcsoportokat a következőképpen hasíthatjuk le: a trimetil-szilil-csoportot előnyösen vízzel vagy etanollal történő kezeléssel távolíthatjuk el; a benzhidril- és tercier butilcsoportot előnyösen hangyasavval vagy trifluorecetsawal, a fenti módon hasíthatjuk le; az allilcsoportol pl. palládiumsók és tercier aminok (pl. N-metil-pirrolidin vagy N-metil-morfolin) segítségével hasíthatjuk le. Az (I) általános képletű vegyiilctck sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű karbonsavat pl. ekvivalens menynyiségű kívánt bázissal, előnyösen oldószeres közegben (vízben vagy szerves oldószerben, mint pl. etanolban, metanolban, acetonban stb.) reagáltathatjuk. A sóképzést továbbá a megfelelő szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával is végrehajthatjuk. A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és ál tálában szobahőmérsékleten (pl. 0-50 °C-on) dolgozhatunk. A (IX) általános képletű vegyülcteknek megfelelő, azonban a 3-helyzetben -CH2Y csoportot (ahol Y jelentése kilépő csoport) tartalmazó származékok és (VI) általános képletű vegyületek (mely képletben R3 a fenti jelentésű) reakciójával állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok 4-helyzetű karboxilcsoportja észter védőcsoporttal védve lehet. Eszter-védőcsoporlként pl. benzhidril-, tercier-butil-, allil- vagy trimetil-szilil-csoport jöhet tekintetbe. A (VI) általános képletű vegyülctckben Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. jódatom), aciloxicsoporl (pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, mint pl. acetoxi-csoport: vagy kis szénatomszámú alkii- vagy arilszulfoniloxi-csoport, pl. meziloxivagy toziloxi-csoport) lehet. Előnyösen alkalmazhatunk Y helyén acetoxicsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket. A tiolozási reakciót önmagában inasért módon végezhetjük el. így pl. mintegy 40-80 °C-os hőmérsékleten — előnyösen kb. 60 °C-on — vízben vagy kb. 6-7 pH-értékű pufferben dolgozhatunk. Az Y helyén halogénatomot tartalmazó kiindulási anyagok a 4-helyzetben észter-védőcsoporttal védett karboxilcsoportot tartalmaznak és a reakciót ez esetben előnyösen poláros szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, etilacetátban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el és -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon dolgozhatunk. A (VI) általános képletű tiolok új vegyületek; a megfelelő karbamoil-vegyületek [R'5 jelentése (a)(b) általános képletű csoport] pl. a megfelelő észterekből, pl. 2-(kis szénatomszámú alkoxikarbonil)sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-tiolokból (150.507. sz. európai szabadalmi publikáció) vagy 3-(kis szénatomszámú alkoxikarbonil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-tiolokból [J. Med. Chem. 24(5), 610-613 (1981)] vagy az analóg észterekből ammóniával vagy a megfelelő aminokkal történő aminolízissel; vagy a megfelelő karbonsavakból 2-halogén-piridinium-sók (pl. 2-klór- vagy 2-fiuor-l -metil-piridinium-klorid vagy -tozilát) vagy diciklohexilkarbodiimid — előnyösen N-hidroxi-bcnztriazollal vagy N- hidroxi-szukcinimiddel együtt — jelenlétében; vagy a megfelelő savkloridokból ammóniával vagy a 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
