201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201947 B

*H-NMR (DMSO-dő): 5 2,67 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 4,15 (d, J=12Hz, 1H); 4,53 (d, J-12Hz, 1H); 4,76 (d, J-5Hz, 1H); 4,99 (d, J-5Hz, 1H); 7,17 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1781.

A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxüamido)-3-[(3-metoxikarbonü-7-metü-pirazolo[l, 5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8 -oxo-5-tia-1 -azabi ciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jellemző fizikai állandói az alábbiak

'H-NMR (DMSO-dő): 5 2,67 (s, 3H); 3,82 (s, 3H);

3,86 (m,2H); 4,21 (d,J-12Hz, lH);4,56(d, J-12Hz, 1H); 5,18 (d, J-5Hz, 1H); 5,74 (dd, J-8Hz és J=5Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 9,76 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR: 1777. MS: 590 (M+H)+.

11. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metil-e toxiimino]-acetamido]-3-[[2-karbamoü-5-(trifluormetil)-sz-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

*H-NMR (DMSO-dő): 81,46 (s, 3H); 1,49 (s, 3H);

3,65 (d, J-18HZ, 1H); 3,86 (d, J=18Hz, 1H); 4,59 (s, széles, 2H); 5,24 (d, J=5Hz, 1H); 5,93 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 6,75 (d, J-10Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,15 (d, J-lOHz, 1H); 7,28 (m, 4H); 7,92 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,22 (s, 2H); 9,55 (s, 1H); 9,68 (d, J-8Hz, 1H); 10,02 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1774. MS: (M+H)+881.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[[2-karbamoil -5-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7- U]-tio-metU]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

14,2 g 5-amino-4H-sz-triazol-3-karbonsav-metil-észtert 60 'C-on 14,6 ml trifluor-ecetsav-etüészter és 50 g polifoszforsav elegyéhez adunk. Az elegyet egy órán át 130 'C-on melegítjük, miközben kevés etanol desztillál ki. A reakcióelegyet 130 °C- on 2 órán át keverjük, majd jéggel és etü-acetáttal kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist egymásután 1 n vizes sósavval és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot vizes hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk és etü-acetáttal mossuk. A vizes f ázist híg sósavval megsavanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az etü-acetátos fázist telített vizes nátrium-ldorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük és 0 °C- ra hűtjük. A kiváló szüárd anyagot vákuumban leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,00 g 5-hidroxi-7-(trifluor-metü)-sz-triazoloíl,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metU-észter 232- 234 'C-on olvadó fehér kristályokat képez. A kívánt izomer 7-hidroxi-5-(trifluor-metü)-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metü-észtert az

anyalúgból nyerjük ki és etil-acetátos kristályosítással tisztíthatjuk. Fehér, 227-228 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 2,50 g.

23

A 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi közbenső terméket állítjuk elő:

7-klór-5-(trifluor-metü)-sz-triazolo[l,5-aJpiri midin-2-karbonsav-metil-észter,op.: 183-185 ”C;

7-merkapto-5-(trifluor-metü)-sz-triazolo{l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metU-észter,

'H-NMR (DMSO-dő): 8 3,93 (s, 3H); 7,12 (s, 1H) ppm.

7-merkapto-5-(trifluor-metü)-sz-triazolo[ 1,5- a]pirimidin-2-karboxamid,

‘H-NMR (DMSO-dő): 8 5,73 (s, 4H, széles); 7,25 (s, 1H); 8,00 (s, 1H, széles); 8,32 (s. 1H, széles) pm. MS: (M) 263;

(6R,7R)-7-amino-3-[[2-karbamoü-5-(trifluor -metü)-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-iI]-tio-metü ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

‘H-NMR: (DMSO-dő): 8 3,57 (d, J-18Hz, 1H);

3,78 (d, J-l 8Hz, 1H); 4,52 (d, J-12Hz, 1H); 4,62 (d, J-12Hz, 1H); 4,90 (d, J-5Hz, 1H); 5,05 (d, J-óHz, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,40 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1777 MS: (M+H)+ 476.

A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-güoxüamido)-3-[[2-karbamoü-5-(trifluor-metü)-sz-tria zolo[l,5-a]pirimidin-7-ü]-tio-metü]-8-oxo-5-tia- 1 -azabicüdo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav jeüemző fizikai áüandói az alábbiak:

^-NMR (DMSO-dő): 8 3,63 (d, J-18Hz, 1H);

3.80 (d, J-18Hz, 1H); 4,61 (m, 2H); 5,20 (d, J-5Hz, 1H); 5,80 (d,d, J-8Hz és J-5Hz, 1H); 7,41 (s, 2H, széles); 7,81 (s, lH);7,95(s, 1H);8,03 (s, lH);8,36(s, 1H); 9,82 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1779 MS: (M+H)+630.

12. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoü]-l-metü-etoxiimino]-acetamido]-3-[[2-karbamoü-7-(trifluormetü)-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-U]-tio-metü] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

!H-NMR (DMSO-dő): 8 3,55 (d, J-18Hz, 1H);

3.81 (d, J-18Hz, 1H); 4,18 (d, J-12Hz, 1H);4,63 (d, J-J12HZ, 1H); 5,20 (d, J-5Hz, 1H); 5,91 (dd, J-8Hz és J=5Hz. 1H); 6,75 (d, J-10Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,22 (d, J-lOHz, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,96 (s, 1H); 8,07 (s, 1H);8,31 (s, lH);9,19(s, lH);9,23(s, lH);9,55(s, 1H); 9,64 (d, J-8Hz, 1H); 10,02 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1775.MS:(M+H)+881.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[[2-karbamoü -7 -(trifluor-metü)-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5- U]-tio-metü]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 5-hidroxi-7 -(trifluor-metü)sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metü-és zterből, a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon áüíthatjukelő.

Az alábbi közbenső termékeket kapjuk:

5-klór-5-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-alpiri midin-2-karbonsav-metü-észter, fehér kristályok, op.; 163-164'C;

^-NMR (DMSO-dő): 8 3,99 (s, 3H); 8,42 (s, 1H) ppm.

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13