201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201947B

5-merkapto-(trifluor-metü)-sz-triazolo[l,5-a]p irimidin-2-karbonsav-metü-észter, 1 H-NMR

(DMSO-dó): 8 3,92 (s, 3H); 7,43 (s, 1H); 7,47 (s, 1H) ppm. MS: (M) 278.

5-merkapto-(trifluor-metil)-sz-triazolo[l,5-a]p

irimidin-2-karboxamid,

^-NMR (DMSO-dó): 8 7,40 (s, 1H); 7,93 (s, 2H, széles) ppm. MS: (M) 263.

(6R,7R)-7-amino-3-[[2-karbamoil-7-(trifluor -metil)-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.

!H-NMR (DMSO-dó): 8 3,49 (d, J-18Hz, 1H);

3,72 (d, J-18Hz, 1H); 4,14 (d, J=12Hz, 1H);4,58 (d, J-12Hz, 1H); 4,79 (d, J-5Hz, 1H); 4,97 (d, J-5Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,31 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1779 MS: (M+H)+ 476.

A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-[[2-karbamoil-7-(trifluor-metil)-sz-tria zolo[l,5-ajpirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia- 1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat jellemző fizikai állandói az alábbiak:

*H-NMR (DMSO-dó): 8 3,58 (d, J-18Hz, 1H);

3,70 (d, J-18Hz, 1H); 4,19 (d, J-12Hz, 1H); 4,63 (d, J-12Hz, 1H); 5,16 (d, J-5Hz, 1H); 5,77 (dd, J-8Hz és J»5Hz, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,97 (s, 1H);

8,09 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,67 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1775 MS: (M+H)+ 630.

13. példa

A 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoU]-l-metU-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-7,8-dihidro-6H -ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5-U] -tio-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2- én-2-karbonsav,

*H-NMR (DMSO-dó): 81,46 (s, 3H); 1,48 (s, 3H);

2,30 (m, 2H); 3,30 (m, átlapolás HfeO-tól); 3,56 (d, J-lSHz, 1H); 3,85 (d, J-18Hz, 1H); 4,20 (d, J-12Hz, 1H); 4,65 (d, J-12Hz, 1H); 5,21 (d, J=5Hz, 1H); 5,89 (dd, J«5Hz és J-8Hz, 1H); 6,73 (d, J-10Hz, 1H);

6,85 (s, 1H); 7,22 (d, J=10Hz, 1H); 7,28 (m, 3H); 9,20 (s, 2H, széles); 9,56 (s, 1H); 9,64 (d, J=8Hz, 1H);

10,00 (s, lH)ppm.

A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[(2-karboxi-7 ,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicild o[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

2,80 g 5-amino-4H-sz-triazolo-3-karbonsavmetil-észtert 80 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 8,70 g ciklopentanon-2-karbonsav-etil-észter jelenlétében 80 "C-on 12 órán át melegítjük. A dimetü-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n vizes sósav között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kristályosítás céljából éterrel elegyítjük. A kapott 5-(5-oxo-ciklopentán-karboxamido)-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-metü-észt er 163-164 ”C-on bomlás közben olvadó kristályokat képez.

25

^-NMR (DMSO-dó): 81,4-1,9 (m, 3H);2,l-2,4 (m, 2H); 2,5-2,6 (m, 1H); 3,04 (t, J-10Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 7,52 (s, 1H); 11,87 (s, 1H) ppm.

A kapott terméket a 4. példában ismertetett eljárással analógmódon 7,8-dihidro-5-hidroxi-6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észterré cüdizáljuk. A kapott fehér kristályok 252-253 °C-on bomlás közben olvadnak.

*H-NMR (DMSO-dó): 8 2,17 (m, J-10Hz, 1H); 2,50 (t, J-10Hz, 2H); 3,16 (t, J-lOHz, 2H); 3,88 (s, 3H); 13,14 (s, 1H, széles) ppm. MS: (M) 234.

A további közbenső terméket a 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő:

5-klór-7,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l,2,4]tria zolp[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metü-észter,

‘H-NMR (DMSO-dó): 8 2,34 (m, J-lOHz, 1H);

3,10 (t, J-lOHz, 2H), 3,46 (t, J-10Hz, 2H); 3,96 (s, 3H) ppm. MS: (M) 252,254;

5-merkapto-7,8-dihidro-6H-ciklopenta[e][l,2,

4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metü-ész

tér,

1 H-NMR (DMSO-dó): 8 2,17 (m, J-Hz, 2H); 2,83 (t, J-10H, 1H); 3,23 (t, J-10Hz, 2H); 3,91 (s, 3H); 14,76 (s, 1H, széles) ppm. MS: (M) 250.

7,8-dihidro-5-merkapto-6H-ciklopcnta[e][i,2,

4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav,

'H-NMR (DMSO-dó): 8 2,16 (m, J-10Hz, 2H); 2,83 (t, J-lOHz, 2H); 3,23 (t, J-10Hz, 2H).MS: (M) 236.

A fenti vegyületből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

(6R,7R)-7-amino-3-[(2-karboxi-7,8-dihidro-6

H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5-i

l]-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

1 H-NMR (D2O): 8 2,37 (m, J-10Hz, 2H); 2,94 (t, J-10Hz, 2H); 3,34 (t, J-10Hz, 2H); 3,48 (d, J-18Hz, 1H); 3,78 (d, J-18Hz, 1H); 4,13 (d, J-12H, 1H);4,59 (d, J-12Hz, 1H); 4,77 (d, J-5Hz, 1H); 5,05 (d, J-5Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1790 MS: (M+H)+ 493.

A fenti vegyületből a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

(6R,7R)-7-(2-amino-4-tíazol-glioxil-amido)-3- [(2-karboxi-7,8 -dihidro-6H-ciklopenta[e][ 1,2,4] triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metü]-8-oxo-5- tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

JH-NMR (DMSO-dó): 8 2,30 (m, J-10Hz, 2H); 2,89 (t, J-10Hz, 2H); 3,35 (t, J-10Hz, Ih); 3,57 (d, J-18HZ, lH);3,83(d,J»18Hz, lH);4,22(d,J-12Hz. 1H); 4,68 (d, J-12Hz, 1H); 5,18 (d, J-5Hz, 1H); 5,77 (dd, J=8Hz és J-5Hz, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (s, 1H); 9,77 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1774 MS: (M+H)+ 603.

14. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazoli!)-2-[l-[3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoü]-l-metil-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karbamoil-7,8-dihidro- 6H-ciklopenta[e][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5 -il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-2-karbonsav,

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14