201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU201947B

Találmányunk új cefem-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új cefalosporin-származékok [mely képletben

Rz jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkalnoilcsoport;

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

B jelentése egyenes- vagy elágazóláncú kis szénatoipszámú alkiléncsoport és

R3 jelentése valamely (a), (b), (e) vagy (f) általános lrépletű helyettesített biciklikus csoport, ahol

R7 és R8 jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metü-csoport vagy együtt 3 vagy 4 szénatomos alküéncsoportot képeznek és R\ R” és R’” jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport; mimellett az (I) általános képletű vegyületek szín-izomer formájában vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék alakjában vannak jelen] valamint e vegyületek sói előállítására.

Rz jelentése előnyösen hir ogénatom és X előnyösen hidrogén- vagy ldóratomot képvisel.

Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek előnyös al-csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek (mely képletben B jelentése a fent megadott és X1 jelentése hidrogén- vagy klóratom), valamint e vegyületek sói.

”B” előnyösen -C(CH3)2- vagy -CH2- csoport. A két (OH)2 csoport előnyösen 3,4- vagy 2,3-helyzethez kapcsolódik.

Az (I) és (la) általános képletű vegyületek színizomer formájában vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék alakjában vannak jelen.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alldlcsoport” és „kis szénatomszámú alkenilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú, 1-7 szénatomos — előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó — csoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propü-, izopropü-, tercier butil-, vinü-, allil-, 2-butenil-csoport stb). Amódosított csoportok—pl. kis szénatomszámú alkoxicsoportok (Ids szénatomszámú alkil-O-); kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (kis szénatomszámú alkü-CO-); kis szénatomszámú alkoxikarbonücsoportok (kis szénatomszámú alkil-OCO); és kis szénatomszámú alkanoü-oxi-csoportok (kis szénatomszámú alkil-COO-) — analóg értelmezésnek felelnek meg, kombinációkban is (pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-csoportok).

A „kis szénatomszámú cikloalkilcsoportok” és „kis szénatomszámú cikloalkenücsoportok” 3-7 szénatomot tartalmaznak (pl. ciklopropil-, ciklobutü-, ciklohexil-, metil-ciklopropü-, ciklohexenücsoport stb.). A „kis szénatomszámú alkiléncsoportok kifejezésen — a „kis szénatomszámú alkilcsoportok” értelmezésével analóg módon — 1-7 szénatomot tartalmazó — előnyösen 1-4 szénatomos — csoportok értendők. így e csoportok egyenesláncú alkiléncsoportok (pl. -CH2- vagy -CH2-CH2-); elágazóláncú 2-7, előnyösen 2-4 szénatomos alküéncsoportok [pl. -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -C(CH3)2- vagy -CH2-C(CH3)2-]; 3-7 szénatomos kis szénatomszámú gyűrűs alkiléncsoportok [pl. az (i), (j), (k) vagy (1) képletű csoport] lehetnek.

A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel, előnyösen klóratom.

5 A 2-amino-4-tiazolil-gyűrű aminocsoportján levő védőcsoport a cefalosporin-kémiában szokásos valamely védőcsoport lehet, pl. formü-, tritü-, tercier-butoxikarbonü-, trifluor-acetil-, klór-ac|tü-, bróm-acetü- vagy jód-acetü-csoport stb. Az Rz he- 10 lyén levő kis szénatomszámú alkanoücsoport pl. acetilcsoport lehet.

Az (a)-(b) általános képletű biciklus csoportok előnyösen az 5-helyzeten keresztül [lásd az (a1) és (b1) általános képletű csoportok] vagy—különösen 15 előnyösen—a 7-helyzeten keresztül [lásd az (az) és (bz) általános képletű csoportok] kapcsolódnak.

Az (a) általános képletű csoportokban levő -COOR’R” szubsztituens és az (e) általános képletű csoportokban levő -COOR’” szubsztituens előnyösen a 20 3-helyzethez kapcsolódik [lásd az (a3) és (e3) általános képletű csoportok].

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjátképezik az R3 helyén valamely (a4), (b4), (e4) vagy (f4) általános képletű helyettesített biciklikus 25 csoportot tartalmazó származékok (mely képletekben R70 és R80 jelentése külön-külön hidrogénatom, metü- vagy trifluor-metü-csoport vagy együtt 3-4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek és R” ’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsooort). 30 R3 jelentése előnyösen valamely (a5), (a°), (b5), (b6), (e5) vagy if5) általános képletű csoport (mely képletekben R71 jelentése metü- vagy trifluor-metil-csoport és R81 jelentése hidrogénatom vagy R71 és R81 együtt tetrametüéncsoportot képeznek és 35 R”” jelentése hidrogénatom vagy metücs^port).

R3 különösen előnyösen (a7) vagy (b7) képletű csoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatüag alkalmas bázisokkal vagy savakkal képezett 40 sók lehetnek. A bázisokkal képezett sók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók); alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók); szerves bázisokkal, pl. aminokkal (pl. diizopropü-aminnal, benzü-aminnal, dibenzil-aminnal, trietanol-aminnal, trictü-aminnal. 45 N,N-dibenzil-etüéndiaminnal, N-metü-morfolinnal, piridinnel, piperazinnal, N-etil-piperidinnel, prokainnal stb.) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá szerves vagy szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. E sók 50 hidrogénhalogenidek (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok stb.), más ásványi savakkal képezett sók (pl. szulfátok, nitrátok vagy foszfátok), alkü-, vagy monoaril-szulfonátok (pl. etánszulfonátok, toluolszulfonátok, benzolszulfonátok stb.) és 55 más szerves savakkal képezett sók (pl. acetátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb.) lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

60 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoü]-1 -metü-etoxiimino]-acetamido]-3-[(2-karbamoil-5-metil-sztriazolo[ 1,5-a]pirimidin-7 -ü)-tio-metil]-8-oxo-5- tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

65 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3-2