201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU201946B

3

4

portot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk, és

iv) az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportokat eltávolítjuk.

A (II) és (Hl) általános képletű vegyületekben, ahol R1 és/vagy Rz jelentése karboxil védőcsoport, a védőcsoport például észterképző alifás vagy aralifás alkohol maradék lehet, vagy észterképző fenol, szilanol vagy sztannalol maradék (az alkohol, fenol, szilanol vagy sztannanol előnyösen 1-20 szénatomot tartalmaz), vagy a megfelelő savból levezethető szimmetrikus vagy vegyes anhidrid védőcsoport lehet. R1 vagy Rz különösen előnyösen terc-butü-, difenil-metil- vagy p-nitrobenzil-csqportot jelent.

Ha a (III) általános képletben R3 amino védőcsoportot jelent, a védőcsoportot lehet például 7-20 szénatomos aralkilcsoport, például trifenil-metüvagy 4-metoxi-benzil-csoport, acilcsoport, például adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, például formü- vagy klór-acetil-csoport vagy adott esetben szubsztituált 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például terc-butoxi-karbonü- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonü-csoport vagy 7-10 szénatomos aralkoxi-karbonil-csoport, például benziloxi-karbonil-csoport vagy szüilcsoport, például trimetil-szilü-csoport.

Ha R4 vagy R5 szubsztituált hidroxilcsoportot jelent, akkor lehet például aciloxi-csoport, például formiloxi-csoport vagy OCOR6 általános képletű csoport — ahol R° jelentése 1 -8 szénatomos alkil-, például metilcsoport, -OCO2R6 általános képletű karbonátcsoport—ahol R6 jelentése a fenti, szilüoxi-csoport, például trimetü-szilil-oxi- vagy terc-butü-dimetü-szüü-oxi-csoport, vagy OB/OR7)2 általános képletű borát vagy OPíO)(OR7)2 általános képletű foszfátcsoport, ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Ha R4 és R5 együtt ciklusos védett diolcsoportot képez, ez lehet alkilidén-dioxi-csoport, előnyösen 1-20 szénatomos, például metilén-dioxi-, etilén - dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoport, amely egy vagy több szubsztituenst, például fenilcsoportot, 1- 4 szénatomos alkoxi- vagy oxo-szubsztituenst hordozhat, például metoxi-metilén-dioxi-, difenil-metüén-dioxi- vagy karbonü-dioxi-csoport, ciklusos borátcsoport, például -OB(OH)0-csoport, ciklusos foszfátcsonprt, például -0P(0)(0H)0- vagy - 0£(0)(0R/)0- általános képletű csoport — ahol R/ jelentése a fenti vagy ciklusos szüilétercsoport, például di(l—4 szénatomos alkil)-szilil-dioxi-csoport, például dimetil-szilil-dioxi-csoport.

Általában az Uyen szililoxi-, borát- vagy foszfátcsoportok védett hidroxicsoportok, amelyeket lehasítva kapjuk a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

Általában R4 és R~ előnyösen acetoxicsoport, különösen hidroxicsoport.

Különösen előnyösek a találmány szerint előállított cef-3-em vegyíiletek.

Ha a vegyületet gyógyászatban alkalmazzuk, akkor a karboxilcsoportból képezett észterek előnyösen nem toxikus metabolikusan labilis észterszármazékok. Példaképpen a nem-toxikus metabolikusan labilis észterszármazékokra megemlítjük az aciloxi-alkil-észtereket, például rövid szénláncú al-10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

kanoüoxi-metil- vagy -etü-észtereket, például acetoxi-metü- vagy -etü- vagy pivaloüoxi-metü-észterek vagy alkoxi-karboniloxi-etü-észterek, például rövid szénláncú alkoxi-karbonüoxi-etü-észterek, például etoxi-karbonüoxi-etü-észter.

A fenti észterszármazékokon kívül a találmány szerinti eljárás magában foglalja a többi fiziológiailag elfogadható ekvivalenst, például fiziológiaüag elfogadható olyan vegyületeket, amelyek a metabolikusan labilis észterekhez hasonlóan in vivo átalakulnak a találmány szerinti antibiotikumokká.

Az (la) általános képletű vegyületekben lévő karboxilcsoport nem-toxikus sószármazékaihoz tartoznak a szervetlen bázikus sók, például alkáli fémsók, például nátrium- és káliumsók és alkáli földfémsók, például kalciumsók, aminosavsók, pédlául lizin- és argininsók, szerves bázissók, például prokain, fenü-etü-benzü-amin, dibenzü-etilén-diamin, etanol-amin, dietanol-amin és N-metü-glükózamin-sók. Ide tartoznak továbbá a nem-toxikus sószármazékok közé a savaddíciós sók, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hangyasavval és trifluorecetsavakkal képezett sók. A sók gyanta formájában is előfordulhatnak, amelyeket például polisztirolgyantával vagy térhálós polisztirol-divinü-benzol-kopolimer gyantával képezünk, mely utóbbi amino- vagy kvatemer aminocsoportokat vagy szulfonsavcsoportokat tartalmaz, vagy karboxilcsoportokat tartalmazó gyantát, például poliakrilsavgyantát is alkalmazhatunk. Oldható bázikus sókat, például alkálifémsókat, például nátrium sót könnyen alkalmazhatunk gyógyászati alkalmazásra, mert az ilyen sók adagolás után gyorsan elosztanak a szervezetben. Azonban ha az (la) általános képletű vegyületek oldhatatlan sóira van szükség bizonyos alkalmazásmódoknál, például a késleltetett hatású készítményeknél, akkor az üyen sókat szokásos módszerrel, például a megfelelő szerves aminokkal képezhetjük.

A találmány szerint előállított vegyíiletek szín izomerek. A szín izomer formát a karboxamido csoporthoz viszonyítva (I) általános képletű konfigurációval jellemezzük. A leírásban a szín konfigurációt szerkezetileg az (2) képlettel jellemezzük. Minthogy a találmány szerint előállított vegyíiletek geometriai izomerek, bizonyos elegyek a megfelelő antiizomerrel együtt fordulnak elő.

Minthogy az oxim éterező csoportban az oxicsoporttal szomszédos szénatom aszimmetrikus, ezért R vagy S konfigurációban fordulhat elő. A találmánykiterjed az Rés S formák előállítására is, beleértve a diasztereomer elegyek előállítását. Általában az (la) általános képletű vegyületek közül az S konfigurációjú vegyületek és az R/S elegyekben domináló S izomer konfiguráció az előnyös.

A találmány szerint előállított vegyületek tautomer formában fordulnak elő, így például a 2-aminotiazolü-csoporthoz viszonyítva, természetes tehát, hogy a találmány tárgyához tartozik a tautomer formák, például a 2-imino-tiazolinil forma előállítása is.

Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek a patogén organizmusok széles spektruma ellen hatásosak és/vagy más hatóanyagok előállításánál hasznos intermedierek. Általában

3