201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU201946B

5

6

ha a vegyületeket intermedierként használjuk /(D általános képletű vegyületek/, akkor az Rr és Rz karboxil védőcsoportot jelent, az R3 pedig gyakran amino védőcsoport és R4 és R5 pedig védett hidroxilcsoport, például szililoxi-, borát vagy foszfátcsoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képeznek. Az R4 és/vagy R5 helyén aciloxicsoportot, például acetoxicsoportot tartalmazó nem-toxikus származékok intermedierként alkalmazhatók.

Különösen előnyös a következő vegyület: (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-[(kar boxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-acetam ido]-cef-3-em-4-karbonsav és ezen vegyület nemtoxikus sói, szolvátjai, hidrátjai és metabolikusan labilis észterei.

Azt találtuk, hogy a (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil) -metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-cm-4-karbonsav előnyösen állítható elő és nagyfokú tisztasággal izolálható kristályos formában, különösen a fenti vegyület kristályos hidrát formáját állítottuk elő és izoláltuk. Ez az új anyag nemcsak kristályosságában és fokozott tisztaságában előnyös, de jó termeléssel állítható elő és fokozott stabilitást mutat tárolás közben hosszabb időszakra is magas hőmérsékleten. A kristályos anyag ezen tulajdonságai különösen alkalmassá teszik a vegyületet gyógyászati felhasználásra.

A fenti hidrát kristályos anyagot infravörös spektrummal és/vagy röntgensugár pordiffrakcióval jellemezzük:

IR spektrum (Nujol) vmax 3700-2100 (széles), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920,

865 és 755 cm-1

Röntgen sugár diffrakció minta (d közönként Angstrom egységekben és %-os intenzitás I-ben megadva: 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11);

6,3 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02(4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10);

2,05 (4); 2,01 (9).

A találmány szerint előállított vegyületek széles spektrumú antibiotikus hatást mutatnak a Grampozitív és Gram-negatív organizmusok ellen, beleértve sok ß-laktamäzt termelő törzset. A vegyületek nagyfokú stabilitást is mutatnak a Gram-negatív és Gram-pozitív organizmusok által termelt ß-laktamázokkal szemben. A találmány szerint előállított vegyületeket hatásosnak találtuk a következő Gram-pozitív törzsek ellen, beleértve a penicillináz termelő törzseket is: például Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis és Sterptococcus species ellen. Ez párosul a Pseudomonas species elleni kiváló hatással és nagyfokú aktivitással az Enterobactericeae különböző tagok ellen, például (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis törzsek ellen és az indolpozitív Proteus organizmusok, például Proteus vulgaris, Proteus morganii és Providence species és a Haemophilus influenzae és Acinetobacter calcoaceticus törzsek ellen. Ez a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

nagyfokú hatás egyidejűleg a Gram-pozitív organizmusok ellen és Gram-negatív organizmusok különösen a Pseudomonas ellen rendkívül és különösen előnyös.

A találmány szerint előállított cefalosporin származékok hosszú szérumeliminálási, felezési időt mutatnak in vivo.

A találmány szerint előállított vegyületeket számos humán és állati patogén baktériumok által okozott betegség kezelésére használhatjuk, például a légutak fertőzései és a húgyutak fertőzéseinek gyógyítására.

A találmány szerint előállított antibiotikus vegyületeket bármüyen adagolási módra alkalmas formában készíthetjük ki más antibiotikumok analógiájára és ezért a találmányhoz tartozik a találmány szerint előállított antibiotikumot hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is humán vagy állatgyógyászati felhasználásra. A szokásos gyógyászati hordozókat vagy segédanyagokat használhatjuk fel ebből a célból.

A találmány szerinti antibiotikumokat kikészíthetjük injekció és dózisegység formákban, ampullákban vagy multidózisú tartályokban, szükség esetén konzerválószer hozzáadásával. A készítményeket előállíthatjuk szuszpenzió, oldat vagy emulzió formájában olajos vagy vizes közegben és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyagot előállíthatjuk por formájában is, melyet aztán megfelelő közeggel, például sterü pirogénmentes vízzel keverünk össze felhasználás előtt.

Kívánt esetben az üyen porkészítmények megfelelő nem-toxikus bázist is tartalmazhatnak, hogy a hatóanyag vízoldékonyságát javítsák és/vagy biztosítsák hogy amikor a port vízzel feloldjuk, a kapott vizes készítmény pH-értéke fiziológiailag elfogadható legyen. Egy másik módszer szerint a bázis a vízben is jelen lehet, amellyel azután a port felold juk. A bázis lehet például szervetlen bázis, például nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumacetát vagy szerves bázis, például lizin vagy lizinacetát. A készítmény előállíthatjuk a gyomor béltraktusból felszívódó formában, például tabletta, kapszula, szirup vagy szuszpenzió formájába orális adagolás céljából és kúp formájában.

Az állatgyógyászati készítményeket például emlőn belüli alkalmazásra kész formában állíthatjuk elő hosszantartó vagy gyors felszívódású bázisokban.

A készítmény minimum 0,1%, például 0,1-99% hatóanyagot tartalmazhat az adagolási mód függvényében. Ha a készítmény dózisegységekb ől áll, akkor minden egység előnyösen 100-3000 mg, például 200-2000 mg hatóanyagot tartalmaz előnyösen. A napi felnőtt dózis humán kezelés esetében előnyösen 200-12000 mg, például 1000-9000 mg naponta és ez függ többek között a fertőzés fajtájától és az adagolás módjától és gyakoriságától. Általában intravénás vagy intramuszkuláris adagolást alkalmazunk humán kezelésnél felnőtt betegek esetében 400-4000 mg hatóanyagot adagolunk a hatóanyagból. Bizonyos esetekben például újszülöttek kezelésénél ennél kisebb dózisegységek és napi dó-4