201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU201946B A találmány tárgya eljárás új cefalosporin vegyületek és származékaik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új cefalosporin vegyületek és származékaik értékes antibiotikus hatású vegyületek. A találmány szerinti cefalosporin vegyületeket cefam vegyieteknek nevezzük a J. Amer. Chem. Soc., 1962, M. 3400 irodalmi hely alapján és a cefem kifejezés a cefam szerkezetű vázra utal, ahol egy kettőskötés is van. A cefalosporin antibiotikumokat széles körben alkalmazzák emberi és állati patogén baktériumok által okozott betegségek kezelésére és különösen hasznosak olyan betegségek kezelésénél, melyeket más antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumok okoznak mégpedig a penicillin vegyietekkel szemben rezisztens betegségek kezelésére és a peniciin érzékeny pácienseknél. Sok esetben kívánatos cefalosporin antibiotikumok alkalmazása, mely antibiotikumok Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok ellen hatásosak és jelentős kuatást folytattak a különböző típusú széles spektrumú cefalosporin antibiotikumok kifejlesztésére. így példái saját 1.399.086. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban 7ß-(a-6terezett oximino)-acilamido oldalláncot tartalmazó cefalosporin antibiotikumokat írtunk le, ahol az oximinocsoport szín konfigurációjú. Az antibiotikumok ezen osztálya nagyfokú antibakteriális hatást mutat a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok ellen és igen nagyfokú stabilitást mutatnak a különböző organizmusok által termelt p-laktamázokkal szemben. A fenti vegyületcsoport felfedezése további kutatásokat eredményezett ugyanezen a területen, a kutatások célja az volt, hogy jobb tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket találjunk, melyek az organizmusok egy bizonyos fajtája különösen a Gramnegatív organizmusok ellen hat. Ezt a kutatást számos szabadalmi bejelentés jelzi, amely cefalosporin antibiotikumokra irányul és ezen antibiotikumok a 7ß-acilamido oldalláncon és a cefalosporin gyűrű 3-as helyzetében tartalmaznak szubsztituenseket. így például az 1.576.625. számú nagy-britannaiai szabadalmi bejelentésben olyan cefalosporin antibiotikumokat írtak le, amelyek egy 7p-(a-éterezett oximinoj-acilamido oldalláncot tartalmaznak, ahol az éterező csoport alifás szénhidrogéncsoport, mely megfelelő szubsztituenseket tartalmazhat (a sok lehetőség közül ide tartozik a karboxil- vagy védett karboxilcsoport és a legfeljebb három hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport) és ez az oldallánc az a-helyzetben tovább helyettesített egy csoporttal, amely többek között lehet egy aminotiazolilcsoport. A példaszerűen megnevezett vegyületek közül azonban egyik sem tartalmaz karboxi-fenilalkil éterező csoportot. A 3-as helyzetű csoport is sokféle lehet, de hidrogénatom nem szerepel közöttük. Az 1.604.971. számú nagy-britannai szabadalmi leírás is számos cefalosporin antibiotikumot ír le általában, ahol a 7ß-helyzetü oldallánc többek között lehet 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport, ahol az éterező csoport sok különféle jelentés közül lehet alkilcsoport, például 1 metücsoport, amely fenü- és karboxücsoporttal szubsztituált, de a példaszerűen megnevezett vegyületek között nem szerepel karboxü-fenil-alldlcsoport és az előnyös éterező csoportként a szubsztituálatlan metücsoportot említik. A 3-as helyzetű csoportra is sok példa van és a három szubsztituens között szerepel a hidrogénatom. A 2.017.702. számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban az oximino éterező csoport többek közöt lehet a-karboxi-fenü-metil-csoport. A példaszerűen megemlített vegyületek között a karboxifenil-metü-csoport mindig egy 3-as helyzetű acetoxi-metil-csoporttal van kombinálva. A 2.104.888. számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban olyan cefalosporin antibiotikumokat írnak le, amely a 7ß-helyzetü oldallánc 2-(2- amino-tiazol-4-ü)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport. Az oximino éterező csoport töbek között lehet karboxi-fenü-metü-csoport, amelyben a fenilcsoport hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. A 3-as helyzetű csoport izotiazolil-tio-metil- vagy imino-alkilidén-dietán-csoport. A 197.409. számú európai szabadalmi bejelentésben általában olyan cefalosporin antibiotikumokat említenek, ahol a 7ß-helyzetü oldallánc 2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport. Az oximino éterező csoport többek között katechol-karboxi-metü-oxi-imino-csoport lehet. A 3-as helyzetű szubsztituens sokféle jelentésű lehet, de nem tartozik bele a hidrogénatom. Azt találtuk, hogy ha a (Z)-2-(2-amino-tiazol-4- il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoportot a 7ß-helyzetben kombináljuk egy hidrogénatommal a 3-as helyzetben és ha éterezett oximino-csoportként a-karboxi-szubsztituált fenü-metoximinocsoportot választunk, akkor a kapott cefalosporin vegyületek különösen előnyös hatást mutatnak a szokásos patogén organizmusok széles spektruma ellen és/vagy intermedierként alkalmazhatók más hatóanyagok előállításához. A találmány szerint tehát új (la) általános képletű cefalosporin vegyületeket állítunk elő, ahol R4a és R5a jelentése hidroxilcsoport — a találmány kiterjed továbbá a vegyületek nem-toxikus sói és szolvátjai, különösen hidrátjai és metabolikusan labilis észterei előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Rz karboxil védőcsoport, R3 hidrogénatom vagy amino védőcsoport, R4 és R ihidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (ül) általános képletű vegyület acilezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét hajtjukvégre bármilyen sorrendben: i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labilis észtercsoporttá észterezzük, ii) kívánt esetben bázissal vagy savval nem-toxikus sót vagy szolvátot, iii) az adott esetben jelenlevő karboxil védőcso-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
