201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 201945 B 18 IR spektrum (CHCb): “OH: nincs-C=C-: 1663 cm-1 aromás: 1620, 1610, 1568, 1468 cm*1. Bohlmann sávok. B lépés: (16alfa)-(±)-ll-Metoxi-20,21-dinoi— -17-oxa-eburnamenin-sa vas-maleát 0,38 g, A lépésben kapott terméket 10 cm3 etil-acetátban oldunk, hozzáadjuk 0,156 g maleinsav 5 cm3 forrásban lévő etil-acetáttal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd centrifugáljuk. 0,53 g nyersterméket kapunk, amelyet először 100 térfogatrész etil-acetátból, majd másodszor 100 térfogatrész acetonból átkristályosítunk és így 0,32 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 185 °C. Elemanalizis a C21H22N2O6 összegképlet alapján: számított: C 63,31* H 5,56* N 7,03* talált: C 63,2* H 5,7X N 6,9*. 14. példa (16alfa)-(±)-10-Metil-20,21-dinoi—l 7-oxa-ebuvnamenin-14[ 15H]-on-savas-maleát A lépés: cC-{{2-(5-Metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino}-ecetsav-etil-észter A 11. példa A lépésében leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 21,5 g 5- -metil-triptamint alkalmazunk és 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az elegyet, ahelyett, hogy szobahőmérsékleten dolgoznánk. Így 13,2 g kívánt terméket kapunk. IR spektrum (CHCb): ✓ =0 észter: 1734 cm*1 indol>NH: 3481 cm"1 aromás: 1626, 1583, 1580 cm'1. B lépés: 2-{[2-(5-Metil-lH-indol-3-il)-etil]-aminoj-etanol, (IV) 13 g, A lépésben kapott termék 260 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 perc alatt 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 300 cm3 1 mólos tetrahidrofurános lítium-trietil-bórhidridet. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 órán keresztül hidrolizáljuk 100 cm3 20* vizet tartalmazó tetrahidrofurán hozzáadása után. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 250 cm3 etil-acetáttal és 125 cm3 vízzel felvesszük. Ezután normál sósavval a pH értékét 7-re állítjuk be. Dekantálás után a vizes fázist kétszer 100 cm3 etil-acetáttal extraháljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A 10 g maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid/metanol/trietil-amin 8:1:1 arányú keverékét alkalmazzuk. 4,4 g kívánt terméket kapunk. NMR spektrum/60 MHz H3-ban, CDCb/ppm: 1,49: H3C -0~ 1,60-1,90: >N-C7/2-CHz-0-2,20: <m): >N-CH2-Ctó-;0-1,79: =C-CH2- C/ft-N-4,10-4,50: aromás 5,09: mobil proton. C lépés: oC-(4-[2-(5-Metil-lH-indol-3-il)-etil]-3-oxo-2-morfolinil)-ecetsav-metilészter, (VIII) 4,25 g 2-bróm-bután-disav-monometilészterból az első készítménynél leírtak szerint 2-bróm-bután-disav-monometilészter-kloridot készítünk, amelyet 20 cm3 kloroformban oldunk és 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4 g B lépésben kapott termék, 80 cm3 kloroform, 25 g kálium-karbonát és 40 cm3 víz elegyéhez. Az elegyet 18 órán keresztül kevertetjük, dekantáljuk, kloroformmal extraháljuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 7 g maradékot kapunk, amelyet 70 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 7 g kálium-karbonátot és 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetjük. Ezután az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 7 g maradékot kapunk, amelyet szilicium-dioxidon kromatografálunk. Eluálószerként etil-acetát/metilén-klorid 8:2 arányú keverékét alkalmazzuk. 4 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 138 °C. IR spektrum (CHCb): indol £ÍH: 3480 cm'1 ^N-Cioí-: 1649 cm*1-C(0)-CH: 1736 cm'1 az észter metilcsoportja: 1439 cm-1. D lépés: (16alfa)-(±)-10-Metil-20,21-dinor-17- -oxa-eburnamenin-14( 15H]-on A 11. példa D lépésében leírtak szerint járunk el, 2,25 g C lépésben kapott termékből indulunk ki és tiszta foszfor-oxi-kloridban dolgozunk. 1,53 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 196 °C. IR spektrum (CHCb): indol ,)NH: nem mutattuk ki ^ C=0: 1707 cm'1 aromás: 1656 cnr1 Bohlmann sávok: E lépés: (16alfa)-(r)-10-Metil-20,21-dinor-l 7- -oxa-eburnamenin-14(15H]-on-savas-maleát A 11. példa E lépésében leírtak szerint járunk el, 0,5 g D lépésben kapott termékből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
