201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 201945 B 20 kiindulva. 0,63 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 200 °C. Elemanalízis a C21H22N2O6 összegképlet alapján: számított: C 63,31« H 5,56« N 7,03% talált: C 63,6% H 5,5% N 7,0%. 15. példa (16alfa)-(±hl0-Metil-20,21-dinor-17-oxa-ebur-namein-maleát A lépés: (16alfa)-(±)-14,15-Dihidro-10-metil-20,21-dinor-17-oxa-eburnamenin-14-ol 1,3 g 14. példa D lépésében kapott vegyületet 26 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,9 cm3 2,63 mólo6 toluolos nátrium-alumínium-dietil-hidrid-oldatot, és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután hozzáadunk 6 cm3 25% vizet tartalmazó tetrahidrofuránt és újabb 1 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet, majd az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,3 g terméket kapunk, mely két epimer keveréke (az axiális -OH-t és az ekvatoriális -OH-t tartalmazó epimerek). Ezt a nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. B lépés: (16alfa)-(±)-10-Metil-20,21-dinor-17- -oxa-e b urnamenin-sa vas-maleá t 0,39 g A lépésben kapott izomerkeveréket 10 cm3 toluolban oldunk, hozzáadunk 20 mg paratoluol-szulfonsavat, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid/aceton 1:1 arányú keverékét használjuk és igy 0,22 g kívánt terméket kapunk bázis alakjában. Olvadáspont: 130 °C. Sóképzés 0,12 g bázist 5 cm3 etil-acetátban oldunk, hozzáadjuk 52 mg maleinsav 2 cm3 etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet egy órán keresztül kevertetjük, majd elválasztjuk és így 90 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 166 °C. Elemanalizis a C2iH22NzOs összegképlet alapján: számított: C 65,96% H 5,80% N 7,32% talált: C 65,7% H 5,8% N 7,2%. 16. példa Gyógyszerkészítmény előállítása Tablettákat készítünk a következő öszsze tétellel: 1. példa terméke 50 mg Vivőanyag 350 mg-ra kiegészítve (a vivőanyag összetétele: laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát). Farmakológiai vizsgálatok 1. Analgetikus hatás: .meleg-lap-teszt' 22-24 g-os nőstény egereket egyenként egy 56 °C-os rézlapra helyezünk: a fájdalomra az állatok mellső pátáik felemelésével reagálnak; ezt a reakcióidőt feljegyezzük és csak azokat az egereket tartjuk meg, amelyek 8 másodpercnél rövidebb idő alatt reagálnak. Az állatokat homogén csoportokra osztjuk és a vizsgálandó termékkel kezeljük. A terméket orálisan adagoljuk, egy csoport csak vivóanyagot kap. A fájdalom által kiváltott reakcióidőt 30-60 perccel a kezelés után újra megmérjük. A percekben kifejezett reakcióidő növekedési százalékát mérjük: Összehasonlító: + 21 1. példa terméke 50 mg/kg: + 80 100 mg/kg: +107 Összehasonlító: + 24 9. példa terméke 50 mg/kg: + 17 100 mg/kg: + 86. 2. Aszfixiás anoxia A tesztet etil-éterrel altatott, 1 mg/kg i.v. d-tubokurarinnal immobilizált és levegővel mesterségesen lélegeztetett him Sprague Dawley (Charles River) patkányokon végeztük. Az elektrokortikogramot (ECOG) és az artériás nyomást rögzítettük. A rektális hőmérsékletet 36 °C körül, a vér széndioxid-tartalmát 35 és 40 torr között tartottuk. A termékeket 1 ml/kg mennyiségben, a mesterséges légzés leállításával létrehozott aszfixia előtt 3 perccel, intravénásán adagoltuk. Az ECOG eltűnésének latencia-idejét mértük. 10 mg/kg-nál az 1. és 6. példa termékei 23, illetve 34%-kal növelték az ECOG eltűnésének latencia-idejét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
