201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201945 B 8 C lépés: {4-[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-3-oxo-2- -morfolin-il}-ecetsav-metil-észter [vagyis a (Vili) képletű vegyiilet] 4,08 g, B lépésben kapott terméket 90 cm3 2:1 arányú benzol/acetonitril elegyben szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 5,5 g kálium-karbonát 30 cm3 vízzel készített oldatét és hozzáadunk 0,4 g tetrabutil-ammóni\i m-bromidot. A reakcióelegyhez erőteljes ke' érés közben hozzáadunk 1,930 g maleinsav-t.nhidridet és erőteljes keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűlés után az elegyet 2 n sósavval savanyítjuk 3-4 pH eléréséig és a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroform/metanol 8:2 arányú keverékével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. 6,1 g terméket kapunk, amelyből 4,5 g-ot 90 cin3 metanolban oldunk, hozzáadunk 4,5 g ioncserélő gyantát és 20 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűlés után a gyantát elválasztjuk, metanollal mossuk, a szűrletet és a mosóoldatokat csökkentett nyomáson bepároljuk és így 3,4 g olajos terméket kapunk. Ebből 1,7 g-ot 34 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 1,7 g kálium-karbonátot és az elegyet 16 órán keresztül inert atmoszférában visszafolyató hűtővel forraljuk. Ezután szűrjük, etil-acetáttal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. 0,900 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 144 °C. D lépés: l-(2-Metoxi-2-oxo-etil)-l,3,4,6,7,12- -hexahidro-[l,4 ]-oxazino[4 ‘,3 '~1,2 ]pirido[3,4- -b]indol-5-ium-perklorát, (IXi) 5 g, C lépésben kapott terméket 50 cm3 foszfor-oxikloridban szuszpendálunk és 3 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk. Ekkor kb. 25 cm^ig besűrítjük, majd lassan 15 perc alatt 250 cm3 25 cm3 65%-os perklórsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük. Egy órán keresztül 0 °C-on kevertetjük az elegyet, majd elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson 30 °C-on szárítjuk és így 5,5 g kívánt terméket kapunk, amelyet a következőkben tisztítás nélkül használunk fel. E lépés: (lR,cisz)-(±)-3,4,6,7,12,12b-hexahidro-lH-[l,4]-oxazino[ 4 ’,3’,l,2]pirido[3,4-b ]indol-l-ecetsav-metil-észter, (X) A még nedves perklorátot 300 cm3 metanol/tetrahidrofurán 1:1 art nyú keverékében oldjuk, majd 5-10 °C hőmérsékletre hütjük, 15 perc alatt hozzáadunk 3,6 g nátrium-bórhidridet, majd az elegyet egy órán keresztül kevertetjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 percig eldörzsöljük 150 cm3 vízzel, majd elválasztjuk, vízzel mossuk és 300 cm3 kloroform/metanol 2:1 arányú keverékkel felvesszük. Az oldhatatlan részeket elválasztjuk és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, a termékből 2,70 g-ot szilicium-dioxidon kromatografálunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 9:1 arányú keverékét használjuk és így 2,35 g kívánt terméket izolálunk. Metanolból való átkristályositás után a termék olvadáspontja 207 °C. F lépés: (Cisz-dl)-(13aRS,cisz)-(±)2,3,5,6,13a,- 13b-hexahidro-indolo[3,2,l-deJ[ 1,4 J-oxazino[2,3,4-ijJ[l,5]-naftiridin-12[13H]-on-hidroklorid, (I) 8,9 g, E lépésben kapott terméket 89 cm3 5 n sósavban szuszpendálunk és 3 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk az elegyet. Ezután 0—(—5) °C hómérsékletre hűtjük és tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgositjuk, majd 1 órán keresztül 0—(—5) °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson 60 °C-on szántjuk és igy 7,5 g terméket kapunk. Olvadáspont = = 205 °C. Ebből a termékből 5 g-ot részlegesen oldunk 125 cm3 etanolban, visszafolyató hűtővel történő forralással, és melegen hozzáadunk 1,7 cm3 tömény sósavat. Az oldatot aktiv szénnel kezeljük, szűrjük, 0 °C-ra hütjük és a hidrokloridot elválasztjuk, majd szárítás nélkül 200 cm3 metanolból átkristályosítjuk. 3,94 g kívánt terméket kapunk. NMR spektrum/250MHz/ppm: 3,66-3,78: H (2-helyzetben) 4,08-4,16: H (13a-13b-helyzetben 2.43- 2,70: H (5-helyzetben) 2,54-2,90: H (6-helyzetben) 2,96: H (13-helyzetben) 7.44- 8,38: H (7- és 10-helyzetben) 7,30: H (8- és 9-helyzetben). 2. példa (ab, eljárás) (Transz-dl)-( 13aRS, transz }-(±)-2,3,5,6,13a,-13b-hexahidro-in dolo[ 3,2,1 -de][ l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5 J-naftiridin-12[ 13H}-on-hidroklorid, (I) A lépés: 3,5,6,12,13,13a-Hexahidro-12-oxo-2H-in dolo[ 3,2,l-de][l,4 ]-oxazino[2,3,4-ij][ 1,5}-naftiridin-4-ium-klorid, (XI) 4,4 g l-(2-metoxi-2-oxo-etil)-l,3,4,6,7,12- -hexahidro-[l,4)-oxazino[4’,3’-l,2]pirido[3,4- -b]indol-5-ium-perklorátot 38 cm3 5 n sósavban szuszpendálunk és 16 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 30 perc alatt 0 °C-ra hütjük, a sót elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és azonnal felhasználjuk a következő lépéshez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
