201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

HU 201945 B

10

B lépés: (Transz-dl)-(13aRS,transz)-(±)-2,3,5,- 6,13a,13b-hexahidro-indolo[ 3,2,l-de][ l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5)-naftiridin-12[13H]-on-hidroklorid, (I)

5

Az A lépésben kapott még nedves sót részlegesen oldjuk 100 cm3 ecetsavban,

10 °C-ra hűtjük és 25 perc alatt hozzáadunk 3 g nétrium-bórhidridet, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 10 1 órán keresztül kevertetjük, majd az ecetsavat ledesztilláljuk. A maradékot 100 cm3 vízben felvesszük, 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, 30 perc alatt tömény ammónium-hidroxiddal lúgositjuk, 1 órán keresztül 15 0-5 °C hőmérsékleten kevertetjük, elválasztjuk, vizzel mossuk és 70 °C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. A terméket szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 9:1 arányú keverékét al- 20 kalmazzuk, és Így 7 g terméket izolálunk bázisformában. Ebből 7 g-ot metanolból átkristályosítunk. A kapott terméket 70 cm3 metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával oldjuk, és hozzáadunk 1 cm3 tömény sósavat. 25 Az elegyet 30 percig 0-5 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, elválasztjuk, mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk 50 °C-on. így 1,90 g kivént terméket kapunk. Olvadáspont: 230 °C. 30

NMR spektrum/250 MHz/ppm/CDCb:

3,73 (d,d,d J=

=5,9-11,5):

3,92-4,10:

6,27-7,35:

7,42 (m):

8,32 (m):

2,63-3,22:

3. példa

(Cisz-dl)-[12RS (12alfa, 13a alfa, 13b alfa)]-(±1-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-in dolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ l,5]-naftiridin- 45 -12-ol

transz kapcsolat^CH-O-CHzO-aromás (2H) 35

(1H)

(1H)

(9H) egyéb protonok.

40

juk és szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Az eluélást metilén-klorid/metanol 9:1 arányú elegyével végezzük, és igy 2,2 g olyan terméket izolálunk, amelyben az -OH csoport axiális és

4,1 g olyan terméket, amelyben az -OH csoport ekvatoriális. Ez utóbbit izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 206 °C.

NMR spektrum/250 MHz, CDCb/ppm:

5,58:

3,84-3,95:

3,51-3,68:

2,30:

3,25:

1,73:

7,17-7,48-7,74: 2,5-3,1:

H (12-helyzetben)

H (13a- és 13b-helyzetben) H (2-helyzetben)

H (3-helyzetben)

H (6-helyzetben)

H (13-helyzetben) aromás

egyéb protonok.

4. példa

(Cisz-dl)-[ 12RS (12alfa, 13a béta, 13b béta)]- (±1-2,3,5,6,12,13,13a, 13b-ok tahid ro-in dolo[3,2, l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ 1,5]-naftiridin-12-ol

A 3. példában leírtak szerint járunk el,

2,2 g axiális -OH csoporttal rendelkező és 4,1 g ekvatoriális -OH csoporttal rendelkező epimert állítunk elő. Az axiális -OH csoporttal rendelkező epimert izopropanolból átkristályosítjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és

1,5 g kívánt terméket kapunk.

Olvadáspont: 180 °C.

NMR spektrum/250 MHz, CDCb/ppm:

4,09-4,25:

5,92:

3,97:

3,67-3,83:

2,46-2,80:

3,35:

7,51:

7,1-7,25:

3,00:

2,65:

H (13a, 13b-helyzetben) ekvatoriális H (12-helyzetben)

axiális -OH H (2-helyzetben)

H (3-helyzetben)

H (6-helyzetben)

(2H)

aromás 2H (1H)

(2H)

egyéb protonok.

8 g (13aRS,cisz)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indol[3,2,l-de]{l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ l,5]-naftiridin-12[13H]-on-hidrokloridot 50

400 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, majd inert atmoszférában a hőmérsékletét 0-5 °C közé hűtjük, és hozzáadunk 25,5 cm3 nátrium-aluminium-dietil-dihidridet toluolos oldat formájában, amely 0,236 mólX cm3 koncentrá- 55 ciójú, és az elegyet 1 órán keresztül az előző körülmények között kevertetjük. 0-5 °C között tartva a hőmérsékletet az elegyet 200 cm3 25% vizet tartalmazó tetrahidrofuránnal hidrolizáljuk, majd hozzáadunk 60 100 cm3 vizet és 100 cm3 etil-acetátot. Ezután dekantáljuk, a vizes fázist 100 cm3 etil-acetáttal extraháljuk és vízzel mossuk.

A vizes mosóoldatokat etil-acetáttal extrahéljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárit- 65

5. példa

(Transz-dl)-[12RS (12alfa, 13a béta, 13b alfa)]-! ±)-2,3,5,6,12,13,13a, 13b-ok tah idro-in dolo[ 3,2, l-de][ 1,4 ]-oxazino[ 2,3,4-ij][l,5]-naftiri din-12-ol

0,8 g [(13aRS,transz)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4- -ij][l,5]-naftiridin-12[13]-ont oldunk 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban. Inert atmoszférában az oldatot -70 °C-ra hűtjük és 15 perc alatt hozzáadunk 2,55 cm3 23,6%-os dietil-alumínium-nátrium-dihidrid toluolos oldatot. Az elegyet 1 órán keresztül az adott körülmények között kevertetjük. -20 °C-on a reakcióelegyet 10 cm3 25% vizet tartalmazó

7