201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201945 B 6 Ezen tulajdonságok alapján gyógyszerként használhatók. A találmány szerint előállított gyógyszerek közül a kővetkezőket emeljük ki: [12RS(12alfa, 13a alfa, 13b béta)]-(±)-2,3,5,6,10,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-del(l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12-ol; [12RS(12alfa, 13a béta, 13b alfa)]-(±)-2,- 3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo-[3,2,l-de]ll,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-12-ol; (13aRS-transz)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][ l,5]-naftiridin; (13aRS-cisz)-(±)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij](l,5}-naftiridin-12( 13H )-on, valamint ezek gyógyászatiig alkalmas sóit. A találmány szerint előállított gyógyszereket izom-, izületi- vagy idegi fájdalmak, fogfájdalmak, migrének, övsömör kezelésére, valamint kiegészítő kezelésnél fertőző és lázas állapotokban használjuk. A vegyületek használhatók ezenkívül anoxiás vagy iszkémiás eredetű agyi elégtelenségek kezelésére, valamint memóriazavarok és figyelemzavarok kezelésére. Depresszió-ellenes szerként is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegy öleteket, valamint gyógyászatiig elfogadható sóikat gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni, amelyek hatóanyagként az említett gyógyszereket tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket lehet szájon át, rektálisan, parenterálisan adagolni, vagy helyileg alkalmazni a bőrre és az izmokra. A készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és készülhetnek a humán gyógyászatban szokásos bármely kiszerelési formában, például lehetnek tabletták, drazsék, gélszerű drazsék, kenőcsök, krémek, gélek vagy aeroszol készítmények. Előállításuk a szokásos módon történik. A hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamely gyógyszerészeti célra alkalmas vívóanyagot, például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes vivöanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsírokat, paraffin-származékokat, glikolokat, valamint különféle nedvesítőszereket, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és tartósítószereket. A szokásos adagolás függ az alkalmazott terméktől, a kezelendő személytől és betegségtől, és például orális adagolás esetén felnőttnél naponta 10 mg és 2 g között változhat. A találmány szerinti eljárás során több új intermediert is előállítunk, nevezetesen a (III), (IV), (V), (V*), (VII), (VIII), (IXi), (IXz), (X) és (XII) általános képletű vegyületeket, valamint a (VI) általános képletű savkloridokat (ezeket a megfelelő savakból ismert módon készítjük). A következőkben néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt. 1. példa [aa) eljárás] (Cisz-dl)(13aRS-cisz)-(±)-2,3,5,6,13a,13b~hexahidro-indolof 3,2,1-dell 1,4 ]-oxazino[ 2,3,4-ij]l l,5]-naftiridin-12[ 13H]-on-hidroklorid A lépés: cC-{[2-{lH-Indol-3-il)-etil]-amino}-ecetsav-etil-észter 500 g triptamint 1 órán keresztül 11 liter metilén-kloridban kevertetünk, egyszerre hozzáadjuk 512 g kálium-karbonát 1540 cm3 vízzel készített oldatát, majd ugyancsak egyszerre hozzáadunk 350 cm3 etil-bróm-acetátot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül erőteljesen kevertetjük, majd dekantáljuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk és a kapott vizes mosófolyadékot ismét metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és 40 °C-on 26,7 mbar nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást először metilén-klorid/etil-acetát 8:2 arányú keverékével végezzük, igy 155,3 g diésztert kapunk, majd tiszta etil-acetáttal eluálva 398,5 g kívánt terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. B lépés: 2-{[2-(lH-Indol-3-il)-etil]-amino}-etanol 398 g, A lépésben kapott terméket 4 liter tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 400 g 25%-os toluolos nátrium-dietil-dihidro-aluminátot. A reakcióelegyet 1 óra 30 percig kevertetjük és a hőmérsékletét 17 °C-ig engedjük emelkedni. Ezután az elegyet -10 °C-ra hütjúk és 1 óra 20 perc alatt hozzáadunk 400 cm3 nátrium-hidroxidot 1200 cm3 vízben. Ügyelünk arra, hogy az adagolás során a hőmérséklet ne emelkedjék 0 °C fölé. A reakcióelegyet 2 órán keresztül + 10 °C-on kevertetjük, majd 16 óra alatt a hőmérsékletet szobahőmérsékletig engedjük emelkedni, miközben gyengéd keverést alkalmazunk. Ezután az elegyet dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, a mosóoldatokat etil-acetáttal és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, metilén-kloriddal hígítjuk, szárítjuk, majd 40 °C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1300 cm3 etil-acetáttal 1 órán keresztül eldörzsőljük, majd a csapadékot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, és így 240,8 g kívánt terméket kapunk. Op.: 92 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
