201944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolo-azepin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201944 B 14 10. példa Az Ifi helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ib) képletű 2-benzil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-3-oxo-6H-izoxazolo[ 4,5-d Jazepin-hidrogén-fumarátjának (2-benzil- THA Z- hi d rogén - fúrna rét) előállítása 3,75 g (0,012 mól), az R3 helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ilb) képletű vegyületet a 9. példa szerinti eljárással reagáltatunk, így a védócsoportot eltávolítjuk. 2,39 g (0,01 mól) nyers 2-benzil-THAZ 5 ml 2-propanollal készített oldatához 1,16 g (0,01 mól) fumársav 10 ml 2-propanollal készített oldatát adjuk. A kivált csapadékot metanol és éter elegyéböl átkristályosítjuk, Így 3,14 g terméket kapunk. Hozam: 70X. Op.: 152 °C (bomlik). Elemanalizis a CisHzoNzOs képlet alapján: IR (kálium-bromid) cm*1: 3600-3300 (multiplett, széles esik), 3030 (w), 2980-2350 (m-w, több kötés), 1705 (szingulett), 5,06 (2H, szingulett), 3,5-3,3 (4H, multiplett), 3,1— -2,9 (2H, széles triplett), 2,7-2,5 (2H, széles triplett). 11. példa Az Ifi és Ifi helyén metilcsoportokat tartalmazó (Ic) képletű 2,6-dimetil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-3-oxo-6H-izoxazolo[4,5-d]azepin-hidrokloridjénak (2,6-dimetil-THAZ-HCl) előállítása 2,50 g (0,01 mól), az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ib) képletű vegyület 30 ml vízzel készített oldatának pH-ját kálium-karbonát hozzáadásával 12-re állítjuk be, majd az elegyet 50-50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és az olajos maradékot 25 ml 98%-os vizes hangyasav és 25 ml 40X-08 formaldehid elegyében eloszlatjuk. Az Így kapott oldatot 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék és 8 ml víz elegyének pH-ját kálium-karbonát hozzáadásával mintegy 12-re állítjuk be. A kapott elegyet 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szántjuk, majd bepároljuk és a maradékot 5 ml etil-acetátban eloszlatjuk. Ezt kővetően 10 ml 1 mólos etil-acetátos hidrogén-kloridot adunk az elegyhez, így a nyerstermék kiválik. Etanol és éter elegyéból történő átkristályositás után 1,45 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 66X. Op.: 215 °C (bomlik). Elemanalizis a CsHisCINzOz képlet alapján: IR (kálium-bromid) cm*1: 3000-2780 (m-w, több kötés), 2760-2100 (szingulett, több kötés), 1665 (szingulett), 1470 (multiplett), 1460 (multiplett), 1440 (multiplett), 1415 (multiplett). *H NMR (DjO) é: 3,6-3,4 (4H, multiplett), 3,52 (3H, szingulett), 3,2-3,0 (2H, széles triplett), 2,97 (3H, szingulett), 2,8-2,6 (2H, széles triplett). 12. példa Az Ifi helyén metilcsoportot, az Ifi helyén etilcsoportot tartalmazó (Ic) képletű 2-etil-6- -metil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-3-oxo-6H-izoxazolo[ 4,5-d ]azepin-hidrogén-fumarát (2-etil-6-metil-THAZ-hidrogénfumarát) előállítása 0,89 g (0,003 mól), az R3 helyén etilcsoportot tartalmazó (Ib) képletű vegyület N- metilezését a 11. példa szerinti eljárással folytatjuk le. 0,54 g (mintegy 0,0028 mól) nyers 2-etil-6-metil-THAZ 2 ml 2-propanollal készített oldatához 0,32 g (0,0028 mól) fumár— sav 5 ml 2-propanollal készített oldatát adjuk. 5 ml éter hozzáadása után a nyers furaarát-só lassan kicsapódik. Metanol és éter elegyéból történő átkristályositás után 0,99 g terméket kapunk. Hozam: 66X, Op.: 126,0- -128,0 °C. Elemanalizis a C14H20N2OS képlet alapján: IR (kálium-bromid) cm*1: 3000-2750 (m-w, több kötés), 2730-2200 (szingulett-multiplett, több kötés), 1660 (szingulett), 1465 (multiplett), 1460 (multiplett), 1450 (multiplett). 3H NMR (DzO) i: 6,61 (2H, szingulett), 3,95 (2H, kvartett, J 7 Hz), 3,6-3,4 (4H, multiplett), 3,2-3,0 (2H, széles triplett), 2,99 (3H, szingulett), 2,8-2,6 (2H, széles triplett), 1,27 (3H, triplett, J 7 Hz). 13. példa Az Ifi helyén metilcsoportot, az Ifi helyén propilcsoportot tartalmazó (Ic) képletű 2- -propil-6-metil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-3-oxo-6H-izoxazolof4,5-d]azepin-szeszkvihidrogén-fumará t (2-propil-6-metil- THAZ-szeszk vihidrogén-fumarát) előállítása 0,42 g (0,0015 mól), az R3 helyén propilcsoportot tartalmazó (Ib) képletű vegyület N-metilezését a 11. példa szerinti eljárással folytatjuk le. 0,29 g (mintegy 0,0015 mól) nyers 2-propil-6-metil-THAZ 2 ml 2-propanollal készített oldatához 0,27 g (0,0023 mól) fumársav 4 ml 2-propanollal készített oldatát adjuk. 8 ml éter hozzáadása után nyers fumarát-só válik lassan ki. Metanol és éter elegyéból történő átkristályositás után 0,26 g terméket kapunk. Hozam: 45X. Op.: 124,0- -126,0 °C. Elemanalizis a C17H24N2O8 képlet alapján: IR (kálium-bromid): 2980-2770 (m-w, több kötés), 2740-2200 (szingulett-multiplett, több kötés), 1710 (szingulett), 1660 (szingulett), 1625 (szingulett), 1455 (multiplett). 3H NMR (DzO) 6: 6,72 (3H, szingulett), 3,92 (2H, triplett, J 6 Hz), 3,7-3,5 (4H, multiplett), 3,2-3,0 (2H, széles triplett) 3,01 (3H, szingulett), 2,8-2,6 (2H, széles triplett), 1,9-1,6 (2H, multiplett), 0,84 (3H, triplett, J 6,5 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
