201944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolo-azepin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201944 B 12 visszafolyatás közben forraljuk. A bepárolt reakcióelegyet 75-75 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml 3 mólos hidrogén-klorid metanolos oldatában eloszlatjuk és 30 ml etil-acetát hozzáadása után kristályosítjuk. Metanol, etil-acetát és könnyű benzin elegyéból történő átkristályositás után 3,05 g kívánt vegyülethez jutunk, amely az (la) képletű termék hidrokloridja. Hozam: 74%. Op.: 201,0-202,0 °C. Elemanalizis a C8H13CIN2O2 képlet alapján megfelel a vártnak. IR (kálium-bromid) cm"1: 3100-2300 (szingulett-multiplett, több kötés), 1660 (multiplet), 1560 (szigulett), 1550 (szingulett), 1530 (szingulett). *H NMR (D2O) &: 4,00 (3H, szingulett), 3,7-3,4 (4H, multiplett), 3,4-3,1 (2H, széles triplett), 2,9-2,7 (2H, széles triplett). 7. példa Az fi3 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ib) képletű 2-metil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-3-oxo-6H-izoxazolo[4,5-d]azepin-hidrobromidjának (2-metil-THAZ-HBr) előállítása 3,50 g (0,016 mól), az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ilb) képletű vegyűlet 35 ml, 33%-os jégecetes hidrogén-bromiddal készített oldatát 48 óra hosszat 25 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot metanol és éter elegyéból átkristályositjuk, így termékként 3,19 g (Ib) képletű kívánt vegyületet kapunk. Op.: 171,0-173,0 °C. Hozam: 83%. Elemanalízis a CsHi3BrN202 képlet alapján: IR (kálium-bromid) cm"1: 3340 (szingulett), 3210 (multiplett), 3000-2420 (szingulett-multiplett, több kötés), 1650 (szingulett), 1485 (multiplett). JH NMR (D2O) é: 3,65 (3H, szingulett), 3,7-3,4 (4H, multiplett), 3,3-3,1 (2H, multiplett), 2,9-2,7 (2H, széles triplett). 8. példa Az fi3 helyén etilcsoportot tartalmazó (Ib) képletű 2-etil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-3-oxo-6H-izoxazolo[4,5-d]azepin-hidrogén-fumarétjának (2-etil-THAZ-hidrogén-fumarát) előállítása 5,15 g (0,024 mól), az R3 helyén etilcsoportot tartalmazó (Ilb) képletű vegyületnek 30 ml jégecetes, 33%-os hidrogén-bromid-oldattal készített oldatát 72 óra hosszat 25 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben eloszlatjuk, utána 6 g nátrium-karbonátot adunk hozzá és a kapott elegyet 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, így 2,86 g (mintegy 0,016 mól) nyers olajos 2-etil-THAZ-t kapunk. Ezt a maradékot 2 ml etanol és 20 ml éter elegyében eloszlatjuk, majd 1,86 g (0,016 mól) fumársav 25 ml 2-propanollal készitett oldatát adjuk hozzá. Az (Ib) képletű nyersterméket metanol és éter elegyéból átkristályositjuk, így 4,12 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 174,0- -176,0 °C. Hozam: 65%. Elemanalizis a C13H18N2O6 képlet alapján: IR (kálium-bromid) cm"1: 3600-3200 (multiplett, széles jel), 3010-2400 (szingulett-multiplett, több kötés), 1690 (szingulett), 1665 (szingulett), 1480 (w). !H NMR (D2O) i: 6,63 (2H, szingulett), 3,96 (2H, kvartett, J 7 Hz), 3,5-3,3 (4H, multiplett), 3,2-3,0 (2H, széles triplett), 2,7-2,5 (2H, széles triplett), 1,24 (3H, triplett, J 7 Hz). 9. példa Az FP helyén propilcsoportot tartalmazó (Ib) képletű 2-propil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-3-oxo-6H-izoxazolo[ 4,5-d Jazepin-hidrogén-fumarátjának (2-propil-THAZ-hidrogén-fumarét) előállítása 1,01 g (0,004 mól), az R3 helyén propilcsoportot tartalmazó (Ilb) képletű vegyületnek 8 ml, 33%-os jégecetes hidrogén-bromiddal készitett oldatát 72 óra hosszat 25 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml, 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatban eloszlatjuk és a kapott elegyet 25-25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, Így termékként 0,83 g (mintegy 0,004 mól) nyers olajos 2-propil-THAZ-t kapunk. Ezt a maradékot 4 ml 2-propanolban oldjuk és 0,46 g (0,004 mól) fumársav 4 ml 2-propanollal készitett oldatát adjuk hozzá. Az (Ib) képletű nyers csapadékot metanol és éter elegyéból átkristályositjuk, Így 0,87 g tiszta (Ib) képletű terméket kapunk. Hozam: 70%. Op.: 189 °C. Elemanalízis a C14H20N2O6 képlet alapján: IR (kálium-bromid) cm"1: 3600-3300 (multiplett, széles jel), 3010 (multiplett), 2865-2400 (multiplett-w, több kötés), 1690 (szingulett), 1665 (szingulett). 3H NMR (DzO) &: 6,61 (2H, szingulett), 3,87 (2H, triplett, J 6 Hz), 3,5-3,3 (4H, multiplett), 3,07 (2H, triplett, 5 Hz), 2,65 (triplett, J 5 Hz), 1,8-1,5 (2H, multiplett), 0,80 (3H, triplett, J 7 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
