201944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolo-azepin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201944 B 10 (VI) képletű vegyületet csepegtetünk. 2 mólos vizes nátrium- hidroxid-oldat egyidejű csepegtetésével a pH-t 10 ± 0,2 értéken tartjuk. A (VI) képletű vegyület adagolásának befejezése után a reakcióele gyet 0 °C-on 1 óra hosszat tovább keverjük, miközben az oldat pH-ját a fent ismertetett módon 10 ± ± 0,2 értéken tartjuk. A 0 °C-os reakcióelegyet 0 °C-on 30 ml tömény sósav-oldathoz adjuk, majd a reakcióelegyet 150-150 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfáttal száritjuk, bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk, mimellett az oszlop töltete 150 g szilicium-dioxid, eluálószerként 2% jégecetet tartalmazó toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A nemkívánatos mellékterméket, a (VIII) képletű 1,3,4,5,7,8- -hexahidro-3-oxo-6H-izoxazolo[3,4-d]azepin-6- -karboxilátot tartalmazó frakciókat elöntöttük. 3,68 g (III) képletű vegyületet kapunk. Hozam: 42%. Az ily módon kapott minta (5) IR-spektruma azonos az A) módszer szerint előállított (III) képletű vegyületével. C) módszer: 0,56 g (0,008 mól) hidroxil-arain és 3,39 g (0,032 mól) nátrium-karbonát 30 ml vizes oldatához, pH = 9,86, 25 °C-on, keverés közben 1,95 g (0,008 mól) (VI) képletű vegyület 4 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az oldat pH-ját 9,63-ra állítjuk be és a keverést 25 °C-on 45 percig folytatjuk. A reakcióelegyet 25 °C-on 8 ml tömény sósavhoz adjuk, majd a kapott elegyet 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat magnézium-szulfáttal száritjuk, majd bepároljuk és a kapott maradékot 60 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kroraatografáljuk, miközben eluálószerként 2% jégecetet tartalmazó toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A (VIII) képletű vegyületet tartalmazó frakciókat nem használjuk fel. Termékként 214 mg vegyületet kapunk. Hozam: 13%. A (III) képletű vegyület IR-spektruma megegyezik az A) módszerrel előállított (III) képletű vegyületével. 4. példa (Ha) képletű 3-alkoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-izoxazolo[4,5-d]azepin-6-karbonsav-metil-észter és (Ilb) képletű 2-alkil-2,3,4,5,7,8- -hexahidro-3-oxo-6H-izoxazol[4,5-d]azepin-6- -karboxilátok előállítása Általános eljárás 6,37 g (0,030 mól) (III) képletű vegyület 90 ml acetonnal készített oldatához 10,4 g (0,075 mól) kálium-karbontátot adunk, majd a kapott elegyet 30 percig keverjük. Ehhez az elegyhez hozzáadjuk a megfelelő alkil- vagy fenil-alkil-halogenidet. A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, mimellett eluálószerként toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyét, majd tiszta etil-acetátot alkalmazunk, Így az N-alkilezett és az O-alkilezett (Ha) illetőleg (Ilb) képletű vegyületeket egymástól elválasztjuk. 5. példa (lla) képletű 3-metoxi-5,6,7,8-4H-izoxazolo[ 4,5-d ]azepin-6-karbonsav-metil-ószter és (llb) képletű 2-metil-2,3,4,5,7,8-hexahidro-3- -oxo-6H-izoxazol[4,5-d)azepin-6-karbonsav-metil-észter előállítása (lla) : A 4. példa szerinti eljárást követjük, miközben alkil-halogenidkónt metil-jodidot alkalmazunk, így a (II) képletű vegyület két izomerjét kapjuk. Hozam: 37%. Op.: 94,0- -96,0 °C. Elemanalizis a C10H14N2O4 képlet alapján: IR (kálium-bromid) cm-1: 2970-2580 (m-w, több kötés); 1695 (szingulett), 1655 (szingulett), 1480 (multiplett). JH NMR (deuterokloroform) &: 4,05 (3H, szingulett), 3,79 (3H, szingulett), 3,8-3,5 (4H, széles triplett), 3,1-2,8 (2H, széles triplett), 2,7-2,4 (2H, széles triplett). (llb) : Hozam: 30%, Op.: 116,0-118,0 °C. Elemanalizis a C10H14N2O4 képlet alapján: IR (kálium-bromid) cm'1: 3000-2750 (m-w, több kötés): 1685 (szingulett), 1635 (multiplett), 1520 (szingulett). XH NMR (deuterokloroform) é: 3,77 (3H, szingulett), 3,48 (3H, szingulett), 3,8-3,4 (4H, széles triplett), 2,9-2,3 (4H, multiplett). A 4. példa szerinti eljárást és a megfelelő alkil-halogenidet, például etil-jodidot, propil-broraidot, benzil-bromidot, alkalmazunk, így a megfelelő (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületeket kapjuk. 6. példa Az F? helyén metilcsoportot tartalmazó (la) képletű 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-izoxazolo[ 4,5-d]azepin-hidrokloridjának (O-metil-THAZ-HC1) előállítása 4,53 g (0,02 mól) az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (Ha) képletű vegyületnek 40 ml 4 mólos metanolos kálium-hidroxid-eleggyel készített oldatát 48 óra hosszat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
