201944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolo-azepin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201944 B 8 nyitó, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin, kenőanyagok, mint a magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilika, a szétesést elősegítő anyagok, mint a keményítő és a nedvesitőszerek, mint a nátrium-lauril-szulfét. Az (I) általános képletű vegyület szokásos vivőanyagokkal készített oldatait vagy szuszpenzióit parenterális készítmények előállítására használjuk, ilyenek például az intravénás injekciókhoz alkalmazható vizes oldatok vagy az intramuszkuláris injekciókhoz alkalmazható olajos szuszpenziók. A kívánt tisztaságú, stabilitású és parenterális kezelésre alkalmas készítményeket úgy állítjuk elő, hogy mintegy 0,1-10 tőmegX hatóanyagot vízben vagy poli-hidroxi-alifás alkoholt, például glicerint, propilén-glikolt vagy polietilén-glikolt illetőleg ezek elegyeit tartalmazó vivőanyagban oldunk. A polietilén-glikolok nem illékony, általában folyékony polietilén-glikolok elegyei, amelyek vízben és szerves oldószerben egyaránt oldódnak és molekulatömegük 200 és 1500 között van. A találmány szerinti vegyületek és az előállításukra szolgáló eljárások, továbbá biológiai aktivitásuk az alábbi példákból sokkal szembetűnőbb. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrum-adatai a kémiai eltolódásoknak felelnek meg (á) és ppm-ben fejezzük ki ezeket, standard referenciaként a tetrametil-szilán szolgált, kivéve a D2O, ahol nátrium-3-(trimetil-szilil)-propán-szulfonátot alkalmaztunk. A proton ^HMR) spektrális adatainál a különböző eltolódásokra megadott relatív területek a molekulában lévő funkcionális hidrogénatomok számának felelnek meg. Az eltolódás természetét széles szingulett, szingulett, multiplett, dublett, kettős dublett, triplett vagy kvartett elnevezéssel jelöljük. Az infravörös spektrum leírása csak azokat az abszorpciós hullámokat (cm*1) tartalmazzák, amelyeknek van funkcionális azonosítási értékük. Valamennyi vegyület elemanalizise kielégítő, ±0,4X-a a számitott értéknek. A vékonyréteg-kromatográfiás és az oszlopkromatográfiás meghatározásokat szilikagél (SiOz) F254 tálcák (Merck) és Woelm 0,063-0,100 mm szilikagél alkalmazásával végeztük el. Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmányunkat ezen példákra korlátoznánk. 1. példa (V) általános képletű l-(metoxi-karbonil)-4- -oxo-perhidro-aze pin-5-karbonsav-etil-észter-etilén-ketél előállítása 26,9 g (0,11 mól) (VI) képletű l-(metoxi-karbonil)-4-oxo-perhidro-azepin-5-karbonsav-etil-észter [Krogsgaard-Larsen és munkatársai: Eur. J. Med. Chem., 14, 157-164 (1979)], 30,7 ml (0,55 mól) etilén-glikol, 2,11 g (11 mmól) 4-toluol-szulfonsav-hidrát és 200 ml toluol elegyét egy Dean-Stark-féle vizes szeparátorban 4 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. 200 ml toluol hozzáadása utána a reakcióelegyet 50 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk, majd bepároljuk, így a megfelelő (V) képletű vegyületet kapjuk nyerstermékként, amelyet további tisztítás nélkül használunk a (IV) képletű vegyület szintéziséhez. 2. példa (IV) képletű l-(metoxi-karbonil)-4-oxo-perhidro-azepin-5-karbohidroxámsav-etilén-ketál előállítása 11,6 g (0,17 mól) hidroxil-amin-hidroklorid 80 ml metanollal készített oldatához 40 °C-on keverés közben 7,7 g (0,33 mól) nátriumból 80 ml metanollal készített nátrium-metoxidot adunk. Ehhez az oldathoz 0 °C-on 31,6 g (mintegy 0,11 mól) (V) képletű nyers vegyület 40 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 25 °C-on 24 óra hosszat keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és további keverés közben hidrogén-klorid etil-acetáttal készített 2,5 mólos oldatával a pH-t 3-ra állítjuk be. A leszűrt és bepárolt reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd szűrés és 50 ml könnyű benzin hozzáadása után a (IV) képletű vegyület kikristályosodik. Hozam: 12,0 g (39X). Op.: 152,0-154,0 °C. Összegképlet: C11H18N2O6. 3. példa (III) képletű 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-izoxazolol 4,5-d]azepin-6-karbonsav-metil-észter előállítása A) módszer 12,0 g (0,044 mól) (IV) képletű vegyület 45 ml metanollal készített oldatához 80 °C-on 45 ml tömény sósav-oldatot adunk. 15 percig tartó 80 °C-on történő melegítés után a reakcióelegyet mintegy 40 ml-re beszűkítjük és 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, igy 5,45 g (III) képletű vegyületet kapunk. Hozam: 58X. Op.: 127,0-128,0 °C. öszszeg képlet: C9H12N2O2. B) módszer 2,86 g (0,041 mól) hidroxil-amin-hidrokloridnak 20 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal (pH = 10,0) készített oldatához 0 °C-on keverés közben 10,0 g (0,041 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
