201941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-amino-alkohol előállítására
3 HU 201941 B 4 Az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése -CH2OH csoport, azaz a (IIIA) általános képletű alkoholt klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk; a (IIIA) : D mólaránya . (2 : l)-töl (0,5 : l)-ig terjed, előnyösen (1,5 : 1)—töl (1 : l)-ig terjedő érték; a reakció valamilyen bázis, pl. kálium-karbonát jelenlétében játszódik le (a reakció pH-ját 7-12, előnyösen 8-10 értéken tartjuk), az alkalmazott hőmérséklet-tartomány 0 °C-tól szobahőmérsékletig (kb. 25 °C-ig) terjed. Az Így kapott terméket feloldjuk valamilyen alkoholban, majd reagáltatjuk nátrium-metoxiddal vagy kálium-metoxiddal, és igy (IV) képletű alkoholt kapunk. Az így kapott (IV) képletű alkoholt lítiummal, nátriummal vagy káliummal kezeljük folyékony ammónia jelenlétében, majd az ammónia elpárolgása után valamilyen savval, pl. sósavval kezeljük, és így (IA) vagy (IB) amino- alkohol intermedier vegyületet kapunk, amely vizes oldatban, savaddiciós só formában lesz jelen. A (IA) vagy (IB) vegyületeket ágy választjuk le az oldatból, hogy lúggal, pl. NaOH-, KOH- vagy LiOH-val kezeljük, valamilyen védő vegyület, pl. az (E) általános kép-0 II letű klorid vagy (terc-C4H90C)20 hozzáadása mellett. Az (E) általános képletben Q jelentése valamilyen védőcsoport, pl. CiHsCHzOC-, 0 I! alkil-C- vagy más egyéb, standard védőcsoport; a (IA) vagy (IB) vegyület mólaránya az (E) általános képletű vegyülethez képest (2 : l)-től (0,5 : l)-ig terjedő érték. így olyan (F) általános képletű, védőcsoportot tartalmazó (D vagy L izomer) vegyületet nyerünk (a képletben Z jelentése OO O II fi II C6HSCH2OC-, alkil-C- vagy terc-CíHsOC-csoport), amely kiválik az oldatból vagy hagyományos, oldószeres extrahálással távolltjuk el. A védőcsoportot ezután úgy távolltjuk el, ha a Z jelentése benziloxi-karbonil-csoport, hogy az (F) általános képletű vegyületet hidrogénezzük aktív szénre felvitt palládiumvagy platina-dioxid-katalizátor és metanol vagy etanol jelenlétében. Ha az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben az R1 jelentése alkilcsoport, azaz a (IIIB) általános képletű alkoholvegyületet hidrogénezzük aktív szénre felvitt palládium- vagy platina-dioxid-katalizátor jelenlétében, (LA) vagy (IB) képletű amino-alkohol-vegyületet kapunk. Megjegyzendő, hogy ha a kiindulási anyagként használt, (C) általános képletű optikailag aktív amin D izomerjéből indulunk ki, a kapott, (I) képletű amino-alkohol szintén D izomer lesz, ez a D izomer az (IA) képletű vegyület. Ha a (C) képletű, optikailag aktív amin L izomerjéből indulunk ki, a kapott (I) képletű amino-alkohol szintén L izomer lesz, ez az L izomer a (IB) képletű vegyület. A (IA), (IB), (II), (IIIA), (IIIA’), (IIIB) és (IV) vegyületek új intermedier vegyületek, és az (IC) általános képlettel írhatók le; az A és B jelentése egymástól különbözik; hogy ha az A és B valamelyikének jelentése -CH2NH2 csoport, a másik jelentése -CH2OH csoport; ha az A és B valamelyikének jelen-0 H R tése I I I csoport, a másik jelentése-C-N-CH-C6H5-CO2 csoport; ha az A és B valamelyikének H Rí jelentése * | ' |-CH2N-CH-CSH5 csoport (amelyben R1 jelentése -CH2OH vagy alkilcsoport), a másik jelentése -CH2OH csoport; ha az A és B vala-H CH2OH melyikének jelentése | | (a) képletű-CHr-N- CH-CtHs, CsHs I csoport vagy -CH2-N-CH-CH2OH csoport, a COr-alkil másik jelentése -CH2OH csoport; -és ha A és B valamelyikének jelentése H alkil 1 i-CH2-N-CH6H5 csoport, a másik jelentése -CH2OH csoport. A (IV) képletű alkoholból, illetve az (IA) vagy (IB) képletű amino-alkoholból állíthatjuk elő azután a tromboxán-A2-receptor-antagonistákat az [Ai] [A2],[Bi] és [Bz] reakcióvázlatok szerint. A találmányunk szerinti eljárással készített 7-oxabiciklo-heptán-vegyületek magját az egyszerűség kedvéért (b) vagy (c) képlettel Írjuk le. A találmányunk szerinti eljárással készíthető (IA) vagy (IB) képletű intermedier vegyületekből az (A) általános képletű amidvegyületeket állítjuk elő. Az (A) általános képletű amidvegyületek szív- és érrendszeri gyógyszerhatóanyagok, amelyeket trombocita-aggregációt gátló szerként használunk, például arachidonsav által előidézett trombocita-aggregéciót gátló szerként trombózisos betegségek, pl. koszorúér- vagy agytrombóziB kezelésére, és alkalmazhatjuk hörgőszűkület ellen is. Ezek a hatóanyagok ezen túlmenően szelektív tromboxán-A2-receptor-antagonisták, valamint szintetáz inhibitorok is, pl. értágitó hatásuk van a szívizom ischaemiás betegségei, pl. az angina pectoris esetén. Az (A) általános képletű amid-hatóanyagok gyűrűs AMP foszfodieszteráz (PEDE) inhibitorral kombinációban is alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
