201941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-amino-alkohol előállítására
5 HU 201941 B 6 Az (A) általános képletű amid-hatóanyagok trombocita koncentrátumok készítésénél és tárolásánál kombinációban is használhatók, a kombinációhoz használhatunk gyűrűs AMP foszfodiészteráz (PDE). inhibitort, pl. teofillint vagy papaverint. Az (A) általános képletű amid-hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk a különböző emlős fajok beteg egyedeinek, pl. embernek, macskának, kutyának és hasonlóknak; a hatásos dózistartomány 1- -100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg, főleg 2- -25 mg/kg, az étrendnek megfelelően egy vagy 2-4 adagban. A hatóanyagot valamilyen kompozíció, pl. tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formában alkalmazzuk, a készítmény egységenként 5-500 mg (A) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmaz. A kompozíció a hagyományos módon tartalmazhat adalékanyagokat, pl. fiziológiailag elfogadható oldószert vagy hordozóanyagot, kötőanyagot, töltőanyagot, konzerválószert, stabilizátort, izesitő anyagot és egyéb anyagokat a gyógyászatban elfogadott gyakorlat szerint. Ahogyan az előzőekben ismertettük, a vegyületek egy része a vegyületek más részének intermedier vegyületeként használható. Az (A) általános képletű amid-hatóanyagok használhatók perifériás érrendszeri betegségek időszakos kezelésére is, ilyenkor krém vagy kenőcs formában készítjük ki. A következő példák találmányunk részletesebb bemutatására, valamint az új (IV) és (I) képletű vegyületünk alkalmazására szolgálnak. Ha másképpen nem jelöljük, a hőmérséklet-értékeket °C-ban fejezzük ki. i. példa [lS-(lcC,2ß,3ß(S*),4cC)]-3-[{[2-(l,l-Dimetil-etoxi)-2-oxo-l-fenil-etil]-amino}-karbonil]- 7- -oxabiciklo[2.2.1)heptén-2-sav (D izomer) 50 ml tetrahidrofuránban oldott 16,23 g (0,096 mól) mezoanhidridet adtunk egy adagban 200 ml tetrahidrofuránban oldott D-fenil-glicin-terc-butilészterhez keverés közben jégfürdóben. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A tetrahidrofuránt ezután forgórendszerű elpárologtatóban eltávolitottuk; a maradékot etil-acetátban újra oldottuk, és mostuk 200 ml 10X-os vizes sósavoldattal. A cim szerinti vegyületet etil-acetátból való átkriBtályositással nyertük. A kapott, 23,6 g (65X) termék egyetlen, tiszta izomerből állt, olvadáspontja 141-142 °C, [c£]d = -91,1° (c = 1, CHCb); a megfelelő raetilészter olvadáspontja 156-157 °C, [c£]o = = -109,6° (c = 1, CHCb). 2. példa [lR-(loC,2ß,3ß(S*),4cC)]~3-[{[2-(l,l-Dimetil-etoxi)-2-oxo-l-fenil-etil]-amino}-karbonil]-7- -oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-sav (L izomer) Az 1. példa szerinti eljárással, de a D izomer helyett a megfelelő L-fenil-glicin-terc-butilésztert használva, a cim szerinti vegyületet állítottuk elő, a terméket kristályosítással választottuk el; a kitermelés 65X; a termék olvadáspontja 142-145 °C; [oC]d == +95,5°. 3. példa [lS-(lcC,2ű,3/3(S*),4oC)]-3-([(2-Hidroxi-l-fenil~etil)-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1 Jheptán-2-metanol 50 ml tetrahidrofuránban oldott, 8 g (0,02 mól) 1. példa szerinti savat hozzáadtunk cseppenként 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 4,8 g (0,127 mól) lítium-aluminium-hidridhez keverés mellett jégfürdő-hómérsékleten. Az adagolás után a jégfürdót eltávolitottuk, és a reakcióelegyet 20 órán át melegítettük visszafolyatás mellett. A reakcióelegyhez ezután telitett nátrium-szulfát-oldatot csepegtettünk jégfürdó-hőmérsékleten addig, mig a szürke szuszpenzióból fehér, granulált csapadék lett. A szuszpenziót 10 percen keresztül melegítettük visszafolyatás mellett, és leszűrtük. A szűrletet 1 órán át vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert forgó elpárologtatóban elpárologtattuk, és Így 3,7 g (64X), vastag, üvegszerű, egyetlen darabból álló cim szerinti vegyületet kaptuk; Rf = 0,3 (18 : 1 : 1, CH2CI2 : HOAc : MeOH; szilikagél). 4. példa [IS-(1 cC,2/3,3/3 (S*), 4cC)]-3-{[ (2-Hidroxi-l -fenü-etil)-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1]beptán-2-metanol-oxálsavas só 100 ml tetrahidrofuránban oldott, 10 g (0,0257 mól) 1. példa szerinti savhoz hozzáadtunk jégfürdő-hőmérsékleten 45 ml (0,154 mól) nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidridet (Red-Al), majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás mellett melegítettük. A jéghideg reakcióelegyhez erőteljes keverés mellett telitett Na-K-tartarát-oldatot adtunk addig, hogy homogén reakcióoldat keletkezzen. Ezután vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk, és így 8,2 g olajos anyagot kaptunk. A maradékot 10 ml metanolban oldottuk, és 2,3 g, 10 ml metanolban oldott oxálsavval kezeltük. 1 óra múlva a keletkezett kristályo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
