201941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-amino-alkohol előállítására
1 HU 201941 B 2 Találmányunk az (I) képletű (D vagy L izomer) 7-oxa-bicikloheptán-amino-alkohol intermedier vegyület előállítására vonatkozik. Ez új vegyület, és az (A) általános képletű tromboxán-Ar-receptor-antagonisták előállítására használatos (beleértve az összes sztereoizomer előállítását), amelyeket a 4 663 336 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek. Az (A) általános képletű vegyületek alkalmasak trombóziBos megbetegedések kezelésére és az asztmatikus megbetegedésekkel együttjáró hörgőszúkület kialakulásának megakadályozására, annak következtében, hogy hatásosan gátolják a trombocita-aggregációt. A találmányunk szerinti eljárás során (B) képletű mezoanhidridet reagáltatunk egy (C) általános képletű (L vagy D izomer), optikailag aktív aminnal a képletben R jelentése alkilcsoport, -CH2OH, -CO2H vagy -COzalkil csoport - és Így olyan (II) általános képletű (D vagy L izomer) savat kapunk, amely új vegyület. A (II) általános képletű savat azután litium-aluminium-hidriddel vagy diizobutil-aluminium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidriddel (Red-Al) redukáljuk, és Így olyan (III) általános képletű (D vagy L izomer) vegyületeket kapunk - a képletben R1 jelentése -CH2OH csoport volt, ha R jelentése -CO2H, -COz-alkil vagy -CH2OH csoport volt, és R1 jelentése alkilcsoport, ha R jelentése is alkilcsoport volt -, amelyek ugyancsak új vegyületek. Ha az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben az R1 jelentése -CHzOH csoport, azaz a (IIIA) képletű (D vagy L izomer) vegyületet klór-hangyasav-alkilészterrel és valamilyen bázissal reagáltatjuk, akkor (IIIA’) általános képletű vegyületet kapunk. A (IIIA1) általános képletű vegyületet ezután alkoholban oldjuk, és valamilyen alkálifém-alkoxid-bázissal reagáltatjuk, így olyan (IV) képletű (D vagy L izomer) alkoholt kapunk, amely új vegyület. A (IV) képletű (D vagy L izomer) alkoholt alkálifémmel és folyékony ammóniával hasitó reakciónak vetjük alá, majd az ammóniát hagyjuk elpárologni, és megfelelő savval kezeljük, igy a kiindulási anyagként használt, optikailag aktiv (C) képletű amin konfigurációjától függően az (IA) vagy (IB) képletű alkohol-amin-vegyület savaddiciós sóját kapjuk. Az (I) képletű aminsóból a bázist egyszerű bázikus, pl. nátrium-hidroxidos kezeléssel szabadítjuk fel. Az olyan (III) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése alkilcsoport, azaz a (IIIB) általános képletű (D vagy L izomer) vegyület esetén (ez is új vegyület) az (LA) vagy (IB) képletű vegyületet egyszerűen a (IIIB) képletű vegyület hidrogénezésével állítjuk elő, hidrogénező katalizátor, pl. aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében. Az (I) képletű vegyület alkalmazásával az (A) általános képletű vegyület sztereoszelektiv szintézise valósítható meg. A .kevés szénatomszámú alkilcsoport' vagy .alkilcsoport' kifejezést leírásunkban" vagy önálló csoportokra alkalmazzuk vagy más, olyan csoportok részeként, amelyek a normál láncban 1-12 szénatomot, előnyösen 1- -7 szénatomot tartalmaznak, és lehetnek egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogének, ilyen csoportok pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil—, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil—, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecilcsoportok és ezek különböző, elágazó láncú izomerjei és hasonló csoportok, valamint a halogén-szubsztituenst, pl. fluor-, bróm-, klór- vagy jódatomot vagy trifluor-metil-csoportot, alkil-aril-szubBZtituenst, halogén-aril-szubBztituenst, cikloalkil-szubsztituenst, alkil-cikloalkil-szubsztituenst, hidroxicsoportot, alkanoil-amino-szubsztituenst, aril-karbonil-amino-szub8ztituenst, nitro-8ZU b sztitue nst, ciano-szu bsztituenst vagy tiol-szubsztituenst tartalmazó csoportok. A találmányunk szerinti eljárás kivitelezésénél úgy járunk el, hogy a (B) képletű mezoanhidridet és a (C) képletű, optikailag aktív amint inert, szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk; ilyen oldószerek pl. a tetrahidrofurán, metilénklorid, éter, kloroform, benzol, tolzol vagy ezek elegyei; az alkalmazott hőmérséklet-tartomány (-30)-(50) °C, előnyösen 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő tartomány. A (B) képletű mezoanhidrid mólaránya a (C) képletű aminhoz képest (1 : 1)—töl (0,5 ; : l)-ig terjedő érték. A (II) általános képletű sav valójában a (IIA) és (IIB) általános képletű savak keveréke; ezek a savak új vegyületek. Amikor kiindulási anyagként a (C) képletű amin D izomerjét alkalmazzuk, a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületek elegyében a (IIB) képletű 85% és a (IIA) képletű 15% mennyiségű lesz. Azonban, ha a (C) amin L izomerjét alkalmazzuk kiindulási anyagként, a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületek elegyében a (IIA) képletű mennyisége lesz 85% és a (IIB) képletűé 15%. A D és L izomerek, azaz a (IIA) és (IIB) általános képletű vegyületek keverékének elválasztására alkalmazhatjuk a hagyományos kristályosító eljárásokat. Az így kapott, (II) általános képletű savat ezután redukáljuk litium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-aluminium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidroxiddal (Red-Al), inert szerves oldószer, pl. tetrahidrofurán, toluol vagy ezek elegyei jelenlétében, 0 °C-tól a visszafolyatás hőmérsékletéig, előnyösen 0 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
