201938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[2,1-b]kinazolin- és imidazo[1,2-a]pirido[2,3-d]pirimidin-5(3H)-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201938 B 4 Az alábbiakban megadjuk néhány vizsgált vegyületböl az alkalmazott dózisokat: (a) 2,10-dihidro-10-(dimetil-amino)-imidazo[ 2,1- b ] kinazolin- 5 (3H )-on: 48.2 mg/kg, (b) 2,10-dihidro^l0-(l-piperidinil)-imidazo(2,l-b]kinazolin-5(3H)-on: 49.8 mg/kg, (c) 2,10-dihidro-10-(4-morfolinil)-imidazo[2,l-b)kinazolin-5(3H)-on: 48.2 mg/kg, (d) 7-klór-2,10-dihidro-10-(l-piperidinil)-imidazo[2,l-b]kinazolin-5(3H)-on: 20,4 mg/kg, (e) 7-klór—?,10-dihidro-10-(4-morfolinil)-imidazo[2,l-b]kinazolin-5(3H)-on: 18,7 mg/kg, (f) 2,10-dihidro-7-metil-10- (1-piperidinil )-imidazo[ 2,1-b ] kinazolin- 5 (3H )-on: 70,8 mg/kg, (g) 2,10-dihidro-7-metil-10-(4-morfolinil )-imidazo[ 2,1-b ] kinazolin- 5 (3H )-on: 27,4 mg/kg, (h) 2,10-dihidro-10- (dimetil-amino)-imidazo[2,l-b]kinazolin-5(3H)-on: 63.8 mg/kg, (i) 2,10-dihidro-10-(4-morfolinil)-imidazo[ 1,2-a]pirido[ 2,3-d ] pirimidin-5(3H)-on: 42,2 mg/kg, (j) 2,10-dihidro-10-(l-piperidinil)-imidazo[l,2-a]pirido[2,3-d]pirimidin-5(3H)-on: 24,2 mg/kg. A találmány szerinti eljárás előnyösen az alábbi reakciókból áll: egy (II) általános képletű benzoil-kloridot - ahol Rí jelentése halogénatom, hidrogénatom vagy metilcsoport, Y jelentése halogénatom vagy nitrocsoport, és ha halogénatom, akkor lehet fluor-, klór, bróm- vagy jódatom és X jelentése -CH= vagy -N= -egy 2-Ci-4 alkiltio-2-imidazolin-hidrojodid és metilén-klorid keverékéhez adunk. A kapott (III) általános képletű imidazolint - ahol Rí, X és Y jelentése a fenti, R« jelentése pedig 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - egy H2NNR2R3 általános képletű hidrazinnal reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül vagy valamely inert oldószerben, például diglimben hajtjuk végre, miközben a reakcióelegyet - előnyösen 160 °C-os vagy magasabb - hőmérsékleten melegítjük. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. 1. példa l-(2-fluor-benzoil)-2-metiltio-2-imidazolin 122 g (0,500 mól) 2-imidazolin-hidrojodidot 1 liter metilén-kloridban szuszpendálunk, és 79,1 g (1,00 mól) piridint adunk hozzá. 4 Ezután 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 79,3 g (0,500 mól) o-fluor-benzoil-kloridot (a reakció exoterm). A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük, és a fehér csapadékot 1 liter IN nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk. A feloldatlanul maradt szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn megszáritjuk, Így 63,3 g l-(2-fluor-benzoil)2-metiltio-2-imidazolint kapunk, melynek olvadáspontja 99-101 °C. Az eredeti csapadékot 2x200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd olajszerű anyaggá pároljuk be, mely állni hagyva kikristályosodik, így további 42,6 g l-(2-fluor-benzoil)-2-metiltio-2-imidazolint kapunk, melynek olvadáspontja 98-100 °C. Összes kihozatal: 89%. A fenti módon a (IV) képletű vegyületet kapjuk. 2. példa 2.10- dih i dro-10-(4-morfinil)-imi dazo[2,l-b ]kinazolin-5 (3H)-on Az 1. példában előállított termékből 10,0 g-ot (42,0 mmól) 50 ml N-amino-morfolinban oldunk, majd 10 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A tiszta oldatból a lehűlés során kristályok válnak ki. Ezt a szuszpenziót 100 ml vízzel hígítjuk, a fehér, kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk, így 8,47 g (V) képletű 2.10- dihidro-10-(4-morfolinil)-imidazo[2,l-b]kinazolin-5(3H)-ont kapunk, melynek olvadáspontja 250-251 °C. Teljes kihozatal: 74%. 3. példa 2,10-dihidro-10-( 1 -piperidinil)-imidazo[2,l-b ]kinazolin-5(3H)-on Az 1. példában előállított termékből 10,0 g-ot (42,0 mmól) és 25 ml 1-amino-piperidint 50 ml metoxi-etil-éterben (diglyme) oldunk, majd 15 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Az oldatot még melegen körülbelül 5 ml vízzel hígítjuk, majd hűlni hagyjuk. A kapott tűszerű, fehér kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk, majd levegőn megszáritjuk, így 8,10 g 2,10-dihidro-10-(l-piperidinil)-imidazo[2,l-b]kinazolin-5(3H)~ont kapunk, melynek olvadáspontja 229-231 °C. 4. példa 10-(hexahidro-lH-azepin-l-il)-2,10-dihidroimidazo[2,1-b J-kinazolin-5(3H )-on Az 1. példában előállított termékből 10,0 g-ot (42,0 mmól) 50 ml N-amino-homopiperidinben oldva 10 percen át visszafolyási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
