201937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-kinoxalin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201937 B 16 13. példa 6-(Ciano-tnetil)-6H-indolof2,3-b Jkinoxalin előállítása 10,95 g indolo-kinoxalint nitrogénatmoszférában 150 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és intenzív keverés közben, 35 °C-on hozzáadunk 1,3 g nátrium-hidridet. A hidrogéngáz-fejlódés befejeződése után (kb. 30 perc múlva) az elegybe 20 °C-on, keverés közben 4,0 g klór-acetonitrilt csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 napon keresztül a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A kristályos formában kivált 8,9 g tiszta 6-(ciano-metil)-indolo-kinoxalint leszivatjuk, és metanollal, majd vízzel mossuk. Az anyalúgot nagytérfogatú vízbe öntjük, és a kivált csapadékot szárítjuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid és metanol elegyével végezzük. Ily módon további 3,0 g 6-(ciano-metil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint kapunk. A cim szerinti vegyület összhozama 11,9 g (92X), olvadáspontja 231-232 °C. A fentiek Bzerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2.3- diklór-6-(ciano-metil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin, olvadáspontja 258-260 °C, 2.3- dimetil-6-(ciano-metil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin, olvadáspontja 244-246 °C, 2,3,9-triklór-6-(ciano-metil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin, olvadáspontja 296-298 °C, 2.3- dimetil- 9- klór-6- (ciano- metil )-6H-indolo(2,3-b]kinoxalin, olvadáspontja 286-288 °C. 14. példa 6- (2-Amino-etil )-6H-indolo[2,3- b Jkinoxalin-hidrogén-klorid előállítása 2,58 g 6-(ciano-metil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint 0,60 g lítium-alumínium-hidrid del 40 ml tetrahidrofuránban 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd óvatosan hozzácsepegtetünk 2 ml vizet. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, a kivált szilárd anyagot eltávolítjuk ób a maradékot koncentráljuk. Az Így kapott maradékot vízmentes dietil-éterben oldjuk és a bázis formában lévő terméket hidrogén-klorid hozzáadásával hidrogén-klorid-só formájában kicsapjuk. 1,40 g (47X) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 280-282 °C. 15. példa 6-(3-Ftálimido-propil)-6H-indolo[ 2,3-b ]kinoxa- Un előállítása Indolo-kinoxalint nitrogénatmoszférában 180 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és intenzív keverés közben 35 °C-on hozzáadunk 1,3 g nátrium-hidridet. A hidrogéngáz-fejlódés befejeződése után (kb. 30 perc múlva) több részletben, 20 °C-on hozzáadunk 11,20 g 3-ftálimido-propil-kloridot. Az elegyet a fenti, hőmérsékleten tartjuk 1 napon keresztül, majd vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk, és acetonitrilból átkristályositjuk. 15,10 g (74X) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 212-214 °C. 16. példa 6-(3-Amino-propil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin-hidrogén-klorid elóálUtása 4,06 g 6-(3-ftálimido-propil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint 0,5 ml hidrazin 200 ml etanollal készült oldatában 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet melegen szűrjük, ób a szűrletet koncentráljuk, a maradékot vízmentes dietil-éterben oldjuk, majd hidrogén-kloridot adunk az oldathoz. A csapadék formájában kivált terméket leszivatjuk és szárítjuk. 3,12 g (57X) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 288-291 °C. 17. példa 6-($-Dimetilamino-etil)-2,3-dimetil-6H-indolo[2,3-bJkinoxalin-foszfono-acetát előállítása 318 mg (0,001 mól) 6-(ß-dimetilamino-etil)-2,3-dimetil-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint 10 ml dioxán-dietil-éter elegyben oldunk, és az oldathoz 140 mg (0,001 mól) foszfono-ecetsav 10 ml dioxán-dietiléter-eleggyel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 25 °C-on tartjuk, majd a csapadék formájában kivált adduktumot leszivatjuk. 412 mg (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. 18. példa 6-(/3-Dirnetilamino-etil)-2,3-dimetil-6H-in dolo[ 2,3-b Jkinoxalin-foszfono-formiát elóálUtása 354,5 mg (0,001 mól) 6-(0-dimetilamino-etil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin-hidrogén-kloridot 2,0 g ecetsav és 2,3 g nátrium-acetát 50 ml vízzel készült oldatában oldunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk 300,1 mg (0,001 mól) trinátrium-foszfono-formiát-hexahidrát 15 ml vízzel készült oldatát. A kapott oldatot közvetlenül használjuk az antivirális hatás tanulmányozására. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
