201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
33 HU 201936 B 34 Litium-benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14~metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b)izokinolin-9-il)-foazfát 5 5,90 g 5a) köztitermék 118 ml acetonnal és 2,3 ml vízzel készült szuszpenziójához 1,88 g lítium-jodid-trihidrétot adunk. A reakcióelegyet keverés közben, nitrogénatmosz- io férában 2,7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyböl 20 perc múlva kristályos csapadék válik ki. A szuszpenziót közelítőleg 20 °C-ra hűtjük és 2 órán keresztül keverjük, a csapadékot szűréssel 15 összegyűjtjük, háromszor 50 ml acetonnal mossuk és 21 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,72 g cim szerinti vegyületet kapunk. UV-spektrum Xmmxi 244 nm (metanol), Ei1=847; 20 NMR-spektrum (d6-DMS0) 6: 5,43 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5,31 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5,04 (OCHz, d, J=6 Hz, 2H), 4,84 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 25 1,49 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). 18. példa Benzil- (5,8,13,14-te tr&hi d ro-14-metil-8,13- dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfá t-L-arginin-só 2 g 15. példa szerint előállított vegyület 35 80 ml vízzel készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában keverjük, és 15 perc alatt 0,70 g L-arginin-monohidrát 10 ml vízzel készült oldatának cseppenkénti adagolásával a pH-t 6,1-re állítjuk. A pH-t 0,1 g L-arginin 40 5 ml vízzel készült oldatából 2 ml oldat hozzáadásával 7,0-re emeljük, és a kapott tiszta oldatot szűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk. 2,61 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárgászöld, szilárd anyag formájában. 45 UV-spektrum Xbu: 244 nm (metanol), Ei1=648; NMR-spektrum (ds-DMSO) &: 5,41 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5,29 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 50 5,02 (OCHz, d, J=6 Hz, 2H), 4,83 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 3,14 (NCH2, t, J=6 Hz, 2H), 1,50 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). 55 rában, keverés közben 1,5 órán keresztül visBzafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott oldatot közelítőleg 35 °C-ra hütjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban közel 50 ml-re koncentráljuk, és a maradékhoz keverés közben 350 ml diizopropil-étert adunk. A kapott szuszpenziót 45 percen keresztül keverjük, a zöld csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 100 ml diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban 30 °C-on szárítjuk. Az Így kapott szilárd anyag 2 g-ját 20 g visszafolyató hűtő alatt forralt acetonban szuszpendáljuk és hozzáadunk 2,0 ml vizet. A kapott oldatot beoltjuk és a kristályosodás megindulásáig 5 percen keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet közelítőleg 20 °C-ra hűtjük 30 perc alatt, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 5 ml jéghideg acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,77 g cim szerinti vegyületet kapunk, kristályos formában. UV-spektrum X«*: 244 nm (metanol), Eix=857; IR-spektrum Vbu (Nujol null): 1662 (C=0), 1250 és 1110 cm*1 (foszfát); NMR-spektrum (dí-DMSO) i: 5,41 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5,29 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 4,96 (OCH2, d, J=6 Hz, 2H), 4,82 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 1,49 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). b) 5,90 g 5a) köztitermék 118 ml acetonnal és 2,93 ml vízzel készült szuszpenziójához 1,65 g nátrium-jodidot adunk. A kapott elegyet keverés közben, nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 0,8 óra múlva halványsárga kristályos csapadék képződik. A szuszpenziót 21 °C-ra hűtjük és 1 órán keresztül keverjük, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 25 ml acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,96 g cim szerinti vegyületet kapunk, kristályos formában. UV-spektrum Xmx: 244 nm (metanol), Ei1=842; IR-spektrum és ^-NMR-spektrum azonos a 20a) példa szerinti termékével. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből az alábbi példákkal szemléltetett módon állíthatunk elő gyógyászati készítményt. A hatóanyag alatt (I) általános képletű vegyület - például a 2a) vagy 8. példa szerint előállított vegyület - értendő. 20. példa Nátrium-benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-aetü-8,13- dioxo- benz[5,6Jizoin dolo[2,1 -bjizokino- 60 lin-9-il)-foszfát a) 21,2 g 5a) köztitermék 420 ml acetonnal készült szuszpenziójához 5,94 g nátrium-jodidot adunk. Az elegyet nitrogénatmoszfé- 65 A) példa Száraz por injekciókészítésre hatóanyag trinátrium-citrát citrom sav mg/cső 100 mg savval egyenértékű 8.8 0.2 19
