201935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT antagonista hatású kondenzált-heterociklusos-karbonsav-származékok előállítására
3 HU 201935 B 4 hatjuk a peptidkötés kialakulását elősegítő reagenseket, mint amilyen az l,l’-karbonil-diimidazol. A (II) és (III) általános képletű köztitermékek előállítása általánosan ismert a szakterületen. Több (III) általános képletü amin előállítására találunk leirést a WO 84/03281 számú, közzétett szabadalmi leírásban. Ezek és más szükséges köztitermékek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, az irodalomból ismertek vagy ismert módon előállíthatok. A (II) általános képletü köztitermékek előállítására ugyancsak a WO 84/03281 számú közzétett szabadalmi leírásban találunk kitanítást. A 2,2-dimetil-6,5-bicikluso6 vegyületek előnyős előállításának vázlatát láthatjuk a 2. ábrán. Az ábrán a G és Y egyikének jelentése oxigénatom, a másik kénatom és E” jelentése oxigénatom. A 2. ábra folyamatvázlata szerint a (IV) általános képletű fenolt vagy anilint 2-metil-2-propenil-bromiddal vagy -kloriddal alkilezzük az (V) általános képletü köztiterméket nyerve. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a két reaktánst savmegkötő - például kálium-karbonét - jelenlétében, ekvimoláris arányban melegítjük közömbös oldószerben, például acetonban. A reakciót szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük visszafolyatós hűtő alatt. Az (V) általános képletü alkilezett köztiterraéket ezután Claisen átrendeződésnek vetjük alá, hogy eljussunk a (VI) általános képletű fenolhoz vagy anilinhez. Az átalakítás az (V) általános képletű kóztitermék 150-200 °C közötti hőmérsékleten való melegítésével történik, nem-reaktiv oldószerben, például l-metil-2-pirrolidonban. Ahhoz, hogy a dihidrobenzotioféneket megkapjuk, a (VI) általános képletű köztiterméket (E" jelentése oxigénatom) dimetil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltatjuk, (VII) általános képletü vegyülethez (G jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom) jutva. Ez az átalakítás egy szokásos acilezó eljárás, melyet általában egy erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében végzünk nem-reaktiv oldószerben, például dimetil-formamidban. Ha ezt a tionsavszármazékot 220-230 °C hőmérsékleten melegítjük 10 percen át, a megfelelő tiol kőztitermékké alakul át (VII képletben G jelentése kénatom és Y jelentése oxigénatom), melyet lúggal, például nátrium-hidroxiddal kezelve a VIII általános képletű szabad tiolszármazékhoz (E jelentése kénatom) jutunk. Ez a hidrolízis ugyancsak hidrolizálhatja az észtert is, az észtercsoport visszahelyezését a szokásos módon végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános képletű vegyület savanalógját (E jelentése kénatom) használjuk a gyűrűzárásos lépésnél. A (VIII) köztitermék (II) általános képletű kétgyűrűs észterré való átalakítását (X jelentése -OCH3 csoport) úgy végezzük el, hogy a köztiterméket 90%-os hangyasavban forraljuk visszafolyatós hűtő alatt 2-3 órán ét. Amint fent említettük, abban a speciális esetben, amikor E jelentése kénatom, az átalakítást elvégezhetjük úgy, hogy a szabad karbonsavat vagy észterét sósavgázzal telített alkohollal - ez lehet például metanol vagy etanol - reagáltatjuk. Ilyenkor a reakció során nemcsak a gyűrűzárás történik meg, hanem a szabad sav újra észterezódik. Ez utóbbi átalakulás számára különösen kedvező, ha a reakcióelegyet 16-20 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános képletű köztiterméket nem reaktiv oldószerben, például kloroformban hidrogén-bromiddal reagáltatjuk. Ilyenkor a megfelelő alkil-bromid köztiterméket kapjuk meg, melyet kinyerhetünk vagy in situ használjuk fel a (II) általános vegyület (X jelentése hidroxilcsoport) elöállitására alkoholos nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatva. Lásd pl. 3 860 619 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom. A (II) általános képletű vegyület észterét a szokásos hidrolizises eljárásokkal alakíthatjuk át a karbonsav köztitermékké (II képletben X jelentése hidroxilcsoport). A hidrolízist rendszerint úgy végezzük, hogy az észter vizes oldatát szervetlen bázis, például kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében forraljuk visszafolyatós hűtő alatt 2-3 órán keresztül. Más módszerek is ismertek a szakemberek előtt. A 6.6 biciklusos rendszereket és az Ri» és Rb különféle alkilváltozatait a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával a 2. ábrán bemutatott reakciófolyamat alapján állíthatjuk elő, vagy az alább ismertetésre kerülő más eljárások valamelyikével. Alkalmazhatjuk az irodalomból ismert módszereket, például a WO 84/032281 számon közzétett szabadalmi leírásban. A találmány szerinti vegyületek más átalakításai és intrakonverziói is elvégezhetők, így például a kétgyűrűs szerkezet benzolgyűrűjére aminocsoportok vihetők vagy a (II) és (Ila) általános képletü köztitermékeknél vagy az (I) általános képletű végterméknél. Ilyenkor általában úgy járunk el, hogy egy vagy két nitrocsoportot viszünk fel a köztitermékre vagy a végtermékre közvetlen nitrálással. A nitráláshoz salétromsav és kénsav elegyét használjuk. A nitrocsoport aminocsoporttá való átalakítása hidrogénezéssel könnyen elvégezhető, ha nem reaktív oldószerben, például etil-acetátban végezve a hidrogénezést, 5% palládium/szén katalizátort alkalmazunk. Két nitrocsoportot bevihetünk egyidöben vagy egymást követően is, például miután az elsőt már átalakítottuk aminocsoporttá. A halogéncsoportot ugyancsak róvihetjük a molekulára a köztitermék vagy a végtermék állapotában. Ezt a reakciót általában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
