201935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT antagonista hatású kondenzált-heterociklusos-karbonsav-származékok előállítására
5 HU 201935 B 6 úgy vézezzük, hogy a kőztiterméket vagy a végterméket halogénezószerrel, például piridinben oldott jód-benzol-dikloriddal reagáltatjuk. A halogéncsoportot el is távolíthatjuk a kőztitermékról vagy végtermékről, megkapva azt a származékot, ahol a halogéncsoportot hidrogénatom helyettesíti. Erre a legjobb megoldás, ha a halogénezett származékot hidrogénezésnek vetjük alá. A hidroxilcsoporttal szubsztituált származékokat megfelelő alkoxicsoportot, különösen metoxicsoportot hordozó közti- vagy végtermékekből is előállíthatjuk az alkilcsoportnak megfelelő reagenssel történő eltávolításával. Az átalakítások egy további típusánál a köztitermékeken az Rj csoporton levő védőcsoportot eltávolíthatjuk, és a nyert szekunder aminocsoportot újra alkilezzük a találmány szerinti vegyületet nyerve. így például Rzt, R2b és R2c analógok, ahol R3 jelentése benzilcsoport, vihetők a végtermékre a megfelelő N-benzil-származékot nyerve. Az N-benzilcsoportot a szokásos módon, például hidrogénezéssel eltávolíthatjuk a köztitermékről. Ezt kővetően a nyert szekunder amint közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy izopropil-alkoholban megfelelő 1-4 szénatomszámú alkil-halogeniddel alkilezzük, adott esetben savmegkötő, például nátrium-karbonát jelenlétében. A szakirodalomból más védöcsoportok és védőcsoportot eltávolító eljárások is ismertek. A (IV) általános képletül köztitermékek és más, a köztitermékek és vegyületek átalakításához szükséges reagensek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, az irodalomból ismertek. vagy ismert módon előállíthatok. Az említett köztitermékek és vegyületek számos más módon is előállíthatok. Alkalmazhatunk például más észtereket, védöcsoportokat, elöanyagokat, a kétgyűrűs szerkezet fenilgyűrüjére rávihetjük közvetlenül a karboxilcsoportot (Kolbe-Schmitt reakció), stb. Bizonyos Rí szubsztitenseket is rávihetünk közvetlenül a fenilgyűrúre. így például a klórcsoportot felvihetjük jódbenzol, klór és piridin reakcióelegy [Muramaki és munkatársai Chem. Pharra. Bull., 19: 1696 (1971)] vagy dimetil-formamidban N-klór-szukcinimid alkalmazásával (4 623 657 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom). Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóikat emlősöknél felhasználjuk migrén, hányás, gyomor- és bélrendszeri betegségek, skizofrénia vagy szorongás kezelésére oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét juttatjuk a szervezetbe. Az (I) általános képletű vegyületek hosszantartó anyagok, szájon át adagolva hatásos 5-HT3 receptor antagonisták, ezáltal alkalmasak migrénes panaszok kezelésére. E hatásmechanizmusuk következtében a találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmasak hányás, tengeri betegség, ischémiás bélbetegségek, diabetikus gyomorbénulás, sebészeti beavatkozást követő gasztrointesztinális fájdalmak, nőgyógyászati és abdominális görcsök kezelésére, a gyomor- és bélrendszer relaxálására műszeres vizsgálatoknál, központi idegrendszeri betegségek, például skizofrénia és szorongás kezelésére. E vegyületek 5-HT antagonistahatását annak alapján határozzuk meg, mennyire gátolják a patkányokba intravénásán beadott 5-HT kiváltotta Von Bezold-Jarisch reflexet [Paintal, Physiol. Rev., 53: 159 (1973)]. Az 5- -HT beadása előtt 15 perccel intravénásán bejuttatott vegyületek hatékonyan gátolják a szerotoninnal kiváltott Bezold-Jarisch reflexet, amint az az I. táblázatban összefoglalt adatok alapján kitűnik. I. táblázat Szerotonin által kiváltott Bezold-Jarisch gátlása patkányoknál vegyület példaszáma százalékos gátlás mg-kg, 0.03 0.01 0.003 I. O.C 16. 0.1 17. 82 53-2 18. 1.2 19. 90 66 20. 16 21. 87 11 0, 22.-4 23.-8 24. 38 21 25. 83 19 10 26. 2 27. 20 28. 4 29.-4 30. 67 26 31. 32 32. 80 80 58 33. 57 22 34. 69 51 6 35. 31 36. 76 4 37. 4 38. 51 26 39. 82 53-2 40. 67 14 3 41.-1 49. 89 40 50.-3 52.-7 53. 93 50 54. 94 84 55. 88 56. 89 25 57. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
