201935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT antagonista hatású kondenzált-heterociklusos-karbonsav-származékok előállítására
23 HU 201935 B 24 Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamid-l(Z)-2-buténdioát] (49%). Op.: 186-187 “C. Elenianalízis a C29H34N2O6 képlet alapján: számított: C: 68.76, H: 6.77, N: 5.53%; mért: C: 68.97, H: 6.94, N: 5.63%. Endo-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8- -benzil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt- 3-il)-7-benzofurán-karboxamid, (59%). Elemanalizis a CzsH29C1N202 képlet alapján: számított: C: 70.66, H: 6.88, N: 6,59%; mért: C: 70.39, H: 7.00, N: 6.43%. Exo-2-metil-2,3-dihidro-N-(8-benzil-8- -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát], (82%). Op.: 125-127 °C. Elemanalizis a C28H32N2O6 képlet alapján: számított: C: 68.28, H: 6.55, N: 5.67%; mért: C: 68.00, H: 6.61, N: 5.47%. Exo-2,2- dimetil-2,3-dihidro-N- (8- benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát], (83%). Op.: 208-210 °C. Elemanalizis a C29H34N2O6 képlet alapján: számított: C: 68.76, H: 6.77, N: 5.53%; mért: C: 68.74, H: 7.03, N: 5.68%. 64. példa Az endo-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N- (8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-7-benzof urán-karboxamid-[ (Z)-2-buténdioét] előállításához a 3,4 g 5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8- -benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamidból 2,0 g 10% palládium/ /szén katalizátortól, 0,7 ml tömény sósavból és 200 ml ecetsavból álló reakciókeveréket 25-30 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Miután a hidrogénfelvétel megszűnik, a reakciókeveréket leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 1 g bepárlási maradékot HPLC-vel tisztítunk eluensként 24% etanolt és 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó etil-acetátot használva. A megfelelő frakciókat egyesitjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és maleátsóvá alakítjuk. Etil-alkohol/dietil-éter elegyben átkristályositva 623 mg kívánt vegyületet kapunk. Op.: 210-212 °C. Elemanalizis a C22H27CIN2O6 képlet alapján: számított: C: 58.60, H: 6.04, N: 6.21%; mért: C: 58.89, H: 6.14, N: 6.42%. 65. példa A 64. példa szerint előállított köztitermék debenzilált származékát a megfelelő N-alkil származékká alakíthatjuk, ha a köztiterméket a megfelelő 1-3 szénatomszámú alkil-jodiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban vagy izopropil-alkoholban nátrium-karbonát jelenlétében. 66. példa Az 5-bróm-2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-7-karbonsav előállításához 2-metil-2- -propenil-[5-bróm-3-(2-metil-2-propenil)-2- -hidroxi-benzoát]-ot forralunk 90%-os hangyasavval visszafolyatós hűtő alatt. A kitermelés 20%-os. Elemanalizis a CiiHnBrOa képlet alapján: számított: C: 48.73, H: 4.09%; mért: C: 48.73, H: 4.13%. 67-69. példa Az alábbi vegyületeket a megfelelő benzofurán-karbonsavból és aminból állítjuk elő a 16. példában leírtak szerint. 67. Endo-5-bróm-2,2-dimetil-2,3-dihidro-N-(8-raetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát], (16%). Op.: 185-187 "C. Elemanalízis a C23H29BrN206 képlet alapján: számított: C: 54.23, H: 5.74, N: 5.50%; mért: C: 54.22, H: 5.79, N: 5.47%. 68. 2,2-dimetil-2,3-dihidro-5-fluor-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát], (31%). Op.: 199-200 °C. Elemanalízis a C22H27FN2O6 képlet alapján: számított: C: 60.82, H: 6.26, N: 6.54%; mért: C: 61.07, H: 6.22, N: 6.34%. 69. Endo-5-fluor-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-7-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát], (16%). Op.: 111-112 °C. Elemanalizis a C24H31FN2O6 képlet alapján: számított: C: 62.33, H: 6,76, N: 6.06%; mért: C: 62.28, H: 6.70, N: 5.85%. További vegyületek, melyek a találmány számára példavegyületekként szolgálhatnak: Endo-5-metil-tio-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N- (8-metil-8-azabicik lo[ 3.2.1 ]okt- 3-il)- benzof urán-karboxamid, Endo-5-metil-szulfonil-2,3-dihidro-2,2- -dimetil-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3- -il)-7-benzof urán-karboxamid, Endo-5-metil-szulfinil-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7- -benzofurán-karboxamid, 5-metil-tio-2,3- dihidro-2,2- dimetil-N- (1- -azabiciklo[ 2.2.2 ]okt-3-il)-7-benzof urán-karboxamid, 5-metil-szulfinil-2,3-dihidro-2,2-dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
