201935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT antagonista hatású kondenzált-heterociklusos-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 201935 B 2 A találmány tárgya eljárás új 5-HTj antagonistaként alkalmazható kétgyürűs észterek és amidok előállítására. Számos olyan hatóanyag van jelenleg vizsgálat alatt, melyet a migrénes fejfájás kezelésére szándékoznak felhasználni. Ilyen például az MDL-72222 [tropin-(3,5-diklór-benzoát)], mely az 5-hidroxi-triptamin (5- -HT) M-receptorait, vagyis, ahogyan most nevezik, az 5-HT3 receptorokat blokkolja, és ezáltal migrénellenes hatása van [Bradley és munkatársai, Neuropharmacology, 25 (6): 563 (1986)]. Az irodalomban szereplő más 5-HT3 antagonisták: Beecham 112-574 vegyülete a 158 265 számú európai szabadalomban; Merrell-Torande 105-834 vegyülete a 4 486 441 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban. Mindezek a vegyületek a szubsztituált benzoesavak tropin vagy tropinszerű észterei vagy amidjai. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - ahol Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, E jelentése oxigénatom vagy kénatom, Rí és Ru jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, metil-, 1-3 szénatomszáraú alkoxi-, amino-, hidroxilvagy (CH3)zNS02- csoport, m jelentése 1 vagy 2, Z jelentése oxigénatom vagy NH- csoport, R2 jelentése kinuklidinil- vagy (XVII) általános képletű csoport, melyen belül R3 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil— csoport, p jelentése 0 vagy 1, és q jelentése 1 -vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására. Az R2 csoportok, és szubsztituenseik a jelen találmányunkban használt meghatározásai magukba foglalják a WO 84/03281 számon közzétett szabadalmi bejelentés meghatározásait is. Az .1-3 szénatomszámú alkoxicsoport* jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport. Az .1-4 szénatomszámú alkilcsoport" metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil—, szek-butil- és terc-butil-csoportra utal, értelemszerűen magába foglalja az .1-3 szénatomszámú alkilcsoport "-okát is. A .halogéncsoporton- fluor-, klór- és brómcsoportot értünk. Előnyösek az (la) általános képletű vegyületek, ahol m jelentése 1 vagy 2; R'i jelentése hidrogénatom, metil-, fluor-, brómvagy - különösen - klórcsoport, R(2 jelentése tropángyűrű, azaz az endo (vagy 3oC) 8- -metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport, kinuklidin gyűrű, azaz az 1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il- vagy endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport; és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói. A gyógyászati szempontból alkalmazható sók a savaddíciós sók. A sót alkotó sav lehet szervetlen, például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav vagy foszforsav; vagy szerves, például szerves karbonsavak, azaz glikolsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, stb; szerves szulfonsavak, azaz metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-2-szulfonsav. A fent említett gyógyászati szempontból alkalmazható sók mellett más savaddíciós sók - például a pikrinsav vagy az oxálsav sói - is szerepelhetnek köztitermékként a vegyületek tisztításakor vagy például más, gyógyászati szempontból alkalmazható sók előállításánál. Ezen túlmenően ilyen sók képzését felhasználhatjuk a termékek azonosításánál vagy jellemzésénél is. Nyilvánvaló, hogy, ha R* és Rb jelentése különböző, különféle sztereoizomerek létezhetnek. Hasonlóképpen az R2 gyűrű lehet oC- vagy ß-helyzetben. A találmány magába foglalja mindezeket az izomereket egyedileg és keverékek alakjában is. Szerepelnek a találmányban a (Ha) általános képletű aril-karbonsav köztitermékek, ahol m jelentése 1 vagy 2; E jelentése oxigénatom, kénatom és Rí* jelentése hidrogénatom, metil-, halogén- vagy metoxicsoport. Amint az alábbiakban szemléltetjük, ezek a vegyületek felhasználhatók sok (I) általános képletű vegyület előállításánál. Az (1) általános képleltű vegyület előállítása az 1. ábrán vázolt folyamat szerint történik. Az ábrán X jelentése hidroxilcsoport vagy karbonsavat aktiváló csoport, például klór-, bróm-, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport (kevert anhidrid), stb. A (II) általános képletű vegyület - ahol X jelentése aktiváló csoport - és a (III) általános képletű vegyület közti reakció jól ismert, példaként említhetjük a 4 486 441 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmat, a 158 265 számon közzétett európai szabadalmi bejelentést vagy a WO 84/03281 számú nyilvánosságra hozatali iratot. A karbonsavat (ahol X jelentése hidroxilcsoport) előnyösen savkloriddá (ahol X jelentése klórcsoport) alakítjuk, a savat feleslegben alkalmazott reagenssel, például tionil-kloriddal reagáltatva. Ha tionil-kloridot használunk, előnyösen oldószerként is szolgál. A reakcióelegyet visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 1-3 órán át. A nyert savkloridot a megfelelő (III) általános képletű alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk. A (III) általános képletű reagenst általában 1-2-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk. Előnyös egy közömbös oldószert, például toluolt is alkalmazni. Oldószer alkalmazásánál elősegíthetjük a reakció lefolyását, ha a reakcióelegyet visszafolyatÓB hűtó alatt, közömbös gáztérben forraljuk. A folyamat különféle módosításai - koncentrációváltoztatások, mólarány, oldószer kellő megválasztása, stb. - a szakterületen ismertek. így például alkalmaz-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
