201934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására
11 HU 201934 B 12 B) A gasztrinnal stimulált savkiválasztásra Heidenhain-zacskókkal ellátott kutyákban kifejtett hatás Vizsgálati módszer: Heidenhain zacskókkal ellátott kutyákat asztalokon helyezünk el és Pavlov szerinti kötésekkel mozgásukban minimálisan korlátozunk. 0,9%-os BÓoldatban gasztrint (tetragasztrint) infundálunk folyamatosan a fejvivőéren keresztül 10 ug/kg/óra dózisban 5-6 órán át 0,1 ml/kg tömeg/perc sebességgel. Miután a savkiválasztás állandó szintet ér el (rendszerint 2 órán belül), orálisan 1 ml/kg mennyiségben adagoljuk a gyógyszert. 15 percenként veszünk gyomorsav-mintát, a gyógyszer beadagolását megelőzően 1 órával kezdve és 3 órán ét, a bevitelt követően. Meghatározzuk az egyes minták térfogatát és alikvot mennyiséget titrálunk pH 7,0-re, 0,1M NaOH-val. A savtermelé6t mikro-egyenértéknyi H*/15 perc formában fejezzük ki. A gyógyszer hatását úgy Írjuk le, mint a gyógyszer által a savkivólasztás mértékében előidézett X-os változást. Vizsgálandó végyület: (1) 8-[ 2-metil-6- (metoxi-karbonil-amino)-benzilamino ]-3- ( 2-propinil)-2-metil-imidazo[ l,2-a]piridin Vizsgálati eredmény: Maximális gátlás (X) 3,2 mg/kg dózis mellett: Vizsgálandó vegyület Gátlás, X (1) 100 Mint az előbbi vizsgálati eredményekből kitűnik, a találmány szerinti, az (I) általános képlet körébe tartozó vegyület fekélygátló gyógyszerként hasznosnak bizonyul. Gyógyászati célokra a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek az említett vegyületeket tartalmazzák aktív komponensként, gyógyászati szempontból elfogadható vivóanyagokkal együtt. Ilyenek az orális vagy parenterális bevitelre alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony segédanyagok. A gyógyszerkészítmények kapszula, tabletta, drazsé, oldat, szuszpenzió, emulzió stb. alakúak lehetnek. Kívánt esetben az előbbi készítményekben hatásfokozó szerek, stabilizálószerek, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, pufferek és más, általában alkalmazott adalékanyagok is jelen lehetnek. A vegyületek dózisa beteg kora és állapota függvényében változik. Általában azonban a fekély kezelésére hatékony lehet a találmány szerint előállított vegyületekból kb. 5 mg-os, 10 mg-os, 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os, 500 mg-os és 1000 mg-os átlagos egyszeri dózis alkalmazása. Naponta általában 1 mg/testtömeg és kb. 2000 mg/teBttömeg kö~zötti mennyiségek vihetők be. A következő készítmények előállításának bemutatásával és példákkal a találmány szerinti eljárást kívánjuk illusztrálni. J. készítmény 62,8 g 2,3-diamino-piridint és 109,5 g 3- -meziloxi-5-hexin-2-ont 126 ml metanolban 20 órán át visszafolyató hütő alatt forralunk. A metanol ledesztillálása után (ezt vákuumban végezzük) a maradékhoz vizes nátrium-hidrogénkarbonét oldatot adunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A - kapott maradékot 310 g szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá; az oszlopot metilén-klorid és acetonitril elegyével eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó eluáturaokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk és a kapott csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük. 18,42 g 8-amino-3-(2-propinil)-2-metil-imidazo[l,2-a)piridint kapunk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 120 g szilikagélen ismét oszlopkromatográfiának vetjük alá. Az eluálást metilén-klorid és metanol elegyével végezzük. A célvegyületet tartalmazó eluáturaokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 14,10 g 8- -amino-3- (2-propinil)-2-metil-imidazo[ 1,2- -a]piridint kapunk. IR (nujol): 3410, 3275, 3170, 1625, 1550 cm'1 NMR(CDCb), delta: 2,05 (1H, t, J=3 Hz), 2,43 (3H, s), 3,72 (2H, d, J=3 Hz), 4,51 (2H, széles 8), 6,27 (1H, dd, J=1 Hz és 7 Hz), 6,63 (1H, t, J=7 Hz), 7,49 (1H, dd, J=1 Hz és 7 Hz) 2. készítmény 0,416 g klórhangyasav-metilésztert 1 ml metilén-klorid ban oldunk é6 az oldatot csepegtetve hozzáadjuk - jéggel való hűtés közben - egy olyan oldathoz, amely 0,549 g 2-amino-6-metil-benzil-alkoholt és 0,364 g piridint tartalmaz 10 ml metilén-kloridban oldva. 1 órán át való kevertetés után a keveréket IN sósavoldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk az elegyet, A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot n-hexánnal mossuk és szá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
