201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

17

HU 201933 B

18

23. példa

7-klór-5-izopropil-l ’-benzil-spirof 1H-1,4- -benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on

op.: 182-183 °C, hozam: 56X.

24. példa

7-klór-5-butil-l '-benzil~spiro[ lH-l,4-benzodiazepin-3,4 '-piperidin]-2{ 3H)-on

op.: 105-106 °C, hozam: 48X

25. példa

5-(4-metil-tenil)-l ’-benzil-spirof 1H-1,4-benzodiazepin-3,4’-piperidinJ-2(3H)-on

op.: 221 °C| hozam: 18X.

26. példa

7-nitro-5-fenil-l ’-benzil-spiroflH-l,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on

op.: 205 °C, hozam: 15X.

27. példa

7-klór-5-(2-furil)-l '-benzil-spirof 1H-1,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2(3H)-on

op.: 226-227 °C, hozam: 81X.

28. példa

7-klór-5-(2- tiazolil)-l ’-benzil-spirof 1H-1,4- -benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on

op.: 214-215 °C, hozam: 82X.

29. példa

7-klór-5-metil-l ’-benzil-spirof lH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2(3H)-on

op.: 221-222 °C, hozam: 48X.

30. példa

7-bróm-5-fenil-1'-benzil-spirof lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2( 3H)-on

op.: 227-228 °C, hozam: 54X.

7-trifluor-ntetil-5-fenil-1 ’-benzil-spirof 1H-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on

op.: 173 °C, hozam: 60X.

31. példa

32. példa

7-klór-5-(3-jód-fenil)-l’-benzil-spiroflH-l,4--benzodiazepin-3,4’-piperidin)-2(3H)-on

op.: 232 °C, hozam: 74X.

33. példa

5-metil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2( 3H)-on

6,0 g (0,016 mól) 5-metil-r-benziloxikarbonil-spiro[ lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-ont 250 ml etanolban 0,5 g palládium-csontszén jelenlétében 20 °C-on hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. 3,5 g (az elméleti hozam 90X-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 220-222 °C-on olvad.

34. példa

7-klór-5-(4-klór-fenil)-spiroflH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2( 3H)-on

8,8 g (0,017 mól) 5-(4-klór-fenil)-7-klór-1 ’- benziloxikar bonil-spiro[ 1H-1,4- benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on 150 ml petroléterrel (forráshómérséklet: 60-80 °C) készített szuszpenziójához 20 °C-on keveréB közben 10 ml 38X-os HBr-jégecet-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán ét keverjük, a kristályos terméket leszivatjuk és petroléterrel mossuk. A terméket vízben oldjuk, a vizes oldatot dietil-éterrel kirázzuk és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal lúgositjuk. A kivált báziBt diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és oldószermentesitjük. 5,2 g (80X) cím szerinti bázist kapunk világossárga kristályok alakjában, amelyek 204-206 °C-on olvadnak.

Hidroklorid:

5,2 g (0,014 mól) bázist 14 ml n sósav-oldatban feloldunk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. 5,9 g (95X) 5-(4-klór-fenil)-7--klór-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on-hidroklorid-dihidrátot kapunk, amely 250 °C felett bomlás közben olvad,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

11