201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 201933 B 16 ecetet éa 3,0 g A pórusméretű molekulaszűrót (Merck) adunk. Az elegyet 7 órán ét 65 °C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban elpároljuk és a maradékot tömény sósavval savanyítjuk. Miután a. megbontás befejeződött, az elegyet nátrium-hidroxid-oldattal lúgositjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A terméket Kieselgel 60 (Merck) adBzorbensen diklór-metán, metanol és tömény vizes aramónium-oldat 9:1:0,2 arányú elegyével kromatografáljuk. A kapott bázist sósavas dietil-éterrel hidrokloriddá alakítjuk. A termék színtelen kristályokat képez, amelynek 198- -200 “C-on olvadnak. 13. példa 7-klór-4,5-dihidro-5-fenil-l-metil-spiro[lH-3,4-benzodiazepin-3,4 '-piperidin]-2( 3H)~on A 9. példa szerint eljárva 7-klór-5-fenil-l-metil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-ont hidrogénezünk. A cím szerinti termék hidrokloridja 199-190 °C-on olvad. 14. példa 7-klór-5- (4-klór-fenil)-l ’-benzil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on 11.4 g (0,043 mól) 2-amino-4’,5-diklór-benzofenon 150 ml diklór-metánnal készített oldatát keverés és jeges hűtés közben 1- -benzil-4-amino-piperidinkarbonsavklorid-dihidroklorid (előállítása a fentiek szerint 10 g /0,043 mól/ l-benzil-4-amino-4-piperidinkarbonsavból) 120 ml diklór-metánnal készített oldatába csepegtetjük. Utána a reakcióelegyhez 18 ml (0,13 mól) trietil-amint csepegtetünk, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán ót keverjük, majd jégre öntjük. Az elegyet 2 n nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, betóményitjük, és a maradékot Kieselgel 60 (Merck) adszorbensen diklór-metán és metanol 100:3 arányú elegyével kromatografóljuk. 10.5 g l-benzil-4-amino-4-piperidino-karbonsav-2’-(4-klór-benzoil)-4’-klór-anilidet kapunk, amelyet 200 ml xilolban 0,5 g p-toluol-szulfonsav jelenlétében 8 órán át forralva ciklizálunk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A termék világossárga amorf por alakjában keletkezik, izopropanolból kristályosítható. Hozam: 9,5 g (a kiindulási benzofenon-származékra vonatkoztatva az elméleti hozam 48%-a), op.: 140 °C. 10 A 14. példa szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 15. példa 5-fenil-1 ’-benzil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin ]-2( 3H)-on op.: 209 °C, hozam: 64*. 16. példa 5-(2-fluor-fenil)-l'-benzil-spiro[ 1H-1,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin)-2( 3H)-on op.: 215 °C, hozam: 38*. 17. példa 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l’-benzil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2( 3H)-on op.: 246 °C, hozam: 18*. 18. példa 7- klór-5- (2-fluor-fenil)-l ’-benzil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on op.: 206 °C, hozam: 13X. 19. példa 8- metil-5- fenil-1 ’-benzil-spiro[ lH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2( 3H)-on op.: 273 °C, hozam: 24*. 20. példa 7-klór-5-(2-tienil)-l ’-benzil-spiro[lH-l,4- -benzodiaze pin-3,4 piper i din]-2(3H)-on op.: 235 °C, hozam: 81*. 21. példa 7-klór-5-(2-piridil)-l ’-benzil-spiro[lH-l,4- -benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on op.: 226 °C, hozam: 73*. 22. példa 7-klór-5-ciklohexil-l’-benzil-spiro[lH-l,4- - benzodiaze pin-3,4 ’-piperidin ]-2( 3H)-on op.: 199 °C, hozam: 23*. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
