201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201933 B 14 tát csepegtetjük. Az elegyet 0 °C-on 1 órán ét, majd 25 °C-on 2 órán át keverjük, utána jégre öntjük, nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re lúgositjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A terméket Kieselgel 60 adszorbensen diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A bepárolt eluátomokból színtelen terméket nyerünk, amelyet metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 5,0 g (37%), op.: 218-219 °C. 8. példa 7-klór-4,5-dihidro-5-fenil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin J-2( 3H)-on 4,0 g (0,012 mól) 7-klór-5-fenil-spiro[ 1H- l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2( 3H )-ont 160 ml metanolban 10 ml 30%-os sósavas izopropanol hozzáadása után platina jelenlétében 25 °C-on a számított mennyiségű hidrogén felvételéig (3 órán ét) hidrogénezünk. Szűrés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot tömény vizes ammónium-hidroxidoldattal lúgositjuk, és a bázist diklór-metánnal extraháljuk. A vízzel mosott, vízmentes nátrium-szulfáttal szárított szerves fázist betöményitjük, majd Kieselgel 60 (Merck) diklór-metán, metanol és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 14:2,5:0,5 arányú elegyével kromatografáljuk. Hozam: 3,3 g (80%) színtelen kristályok, amelyek 135 °C-on olvadnak. 9. példa 7-klár-4,5-dihidro-5-fenil-l-etil-spiro[lH-l,4- -benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2( 3H)-on 1,5 g (0,0041 mól) 7-klór-5-fenil-l-etil-spiro[ lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-ont 35 ml metanolban 4 ml 30%-os sósavas izopropanol hozzáadása után platina jelenlétében 25 °C-on a számított mennyiségű hidrogén felvételéig 8 órán át hidrogénezzük. A feldolgozás után kapott bázist sósavas dietil-éterrel hidrokloriddé alakítjuk. Hozam: 1,0 g (73%) hidroklorid, op.: 212 °C. A kiindulási 7-klór-5-íenil-l-etil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-ont a 3. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. 10. példa 7-klór- 4,5- dihi dro-S-fenil- l’-me til-s pirofl H-l,4-benzodiazepin-3,4 '-piperidin ]-2( 3H)-on 1,2 g (0,003 mól) 7-klór-5-fenil-l’-metil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on-hidrokloridot 40 ml metanolban 4 ml 30%-os sósavas izopropanol hozzáadása után platina jelenlétében 25 °C-on a számított mennyiségű hidrogén felvételéig 2 óra alatt hidrogénezzük. A feldolgozás után kapott hidrogénezett terméket Kieselgel 60 (Merck) adszorbensen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (eluálószer: diklórmetán, metanol és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 9:1:0,2 arányú elegye). A kapott bázist sósavas dietil-éterrel hidrokloriddé alakítjuk. 0,8 g (68%) hidrokloridot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek 260-270 °C-on olvadnak. 11. példa 7-klór-4,5-dihidro-5-fenil-l,l‘-dimetil-spiro[ lH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2( 3H)~ -on és 7-klór-4t5-dihidro-5-fenil-l,4,l’-trimeti]-spiro[ lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]~ -2(3H)-on 10 g (0,028 mól) 7-klór-5-fenil-l-metil— -spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on, 10,8 g (0,12 mól) formaldehid (38%-o8 vizes oldat) és 3,46 g (0,055 mól) NaBH3(CN) 300 ml metanollal készített elegyéhez 0 °C-on keverés közben 3,5 g (0,05 mól) jégecetet és 30 g molekulaszűrőt (3 A, gyártja: Merck) adunk. Két óra alatt a hőmérsékletet 25 °C-ra emelkedni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz jeges vizet adunk, és a pH-értéket sósav-oldat adagolásával -re állítjuk. Miután a megbontás befejeződött, az elegyet nátrium-hidroxid-oldattal lúgositjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. Tisztítás céljából a terméket II—III. aktivitású alumínium-oxid 90 adszorbensen (Merck) ciklohexán, diklór-metán és metanol 6:3:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Az eluens első frakcióiból 0,22 g 7-klór-4,5-dihidro-5-fenil-l,4,l’-trimetil-spiro( 1H-1,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin ]-2(3H)-ont nyerünk színtelen kristályok alakjában, op.: 80-85 °C. Hozam: az elméleti hozam 2%-a. A következő frakciókból 6,1 g 7-klór-4,5-dihidro-5-fenil-l,l’-dimetil-spiro[lH-l,4- -benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-ont kapunk. Hidrokloridja 196 °C-on olvad. Hozam: 58% (hidrokloridként). 12. példa 7-klór-4,5-dihidro-5-fenil-4,l '-dimetil-spiro[ lH-l,4-benzodiazepin-3,4 '-piperidin]-2(3H)~ -on 1,0 g (0,0029 mól) 7-klór-5-fenil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on 30 ml metanollal készített, 0 °C-ra hűtött oldatához 4,2 g (0,053 mól) formaldehidet (38%-os vizes oldat alakjában), 0,66 g (0,01 mól) NaBH3(CN)-t, 1,0 g (0,016 mól) jég5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
