201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201933 B 2 A találmány tárgya eljárás új spiro[ 1H-1,4- -benzodiazepin-3,4’-piperidin]származákok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány az új vegyületek savaddiciós sóinak az .előállítására is kiterjed. Az új benzodiazepin-származékoknak értékes gyógyhatásai vannak, különösen az öregedés okozta agyzavarok, valamint tanulási- és memóriazavarok és emlékezetkihagyás kezelésére alkalmazhatók. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, piridil-, furil-, tienil-, tiazolil— vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet, Rí hidrogénatomot jelent vagy R2 szubsztituenssel együtt vegyikötést alkot, R2 és R< jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, Rs jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az optikailag aktív vegyületek előállítása esetén a racemátokat a szokásos módon, azaz optikailag aktív savval rezolválhatjuk. Az optikai antipódok szétválasztása kromatográfiai úton is lehetséges. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű benzodiazepin-származékok a rengeteg ismert benzodiazepin-származéktól szerkezetük és hatásuk miatt különbőznek. Az új vegyületek nem kötődnek az agy benzodiazepin-receptoraihoz, állatkísérletben az ismert benzodiazepinoktól eltérően anxiolitikus hatásuk nincs. Az ismert benzodiazepin-származékokkal szemben az új vegyieteknek állatkísérletben erős nootropikus hatása van. Egészséges, valamint az agyban károsított patkányokkal végzett viselkedéBtani kísérletekben a vegyületek szignifikáns javulást eredményeznek a tanulási képesség és az emlékezeti teljesítmény területén. Az új vegyületek ezért alkalmasak az öregedés okozta agyműkódési zavarok, Így az alzheim típusú preszenilis és szenilis inszufficiencia különböző formáinak kezelésére. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyieteket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyietet - a (II) általános képletben Rs, Rt és R jelentése a fenti, mig Z hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyiettel - a (III) általános képletben COX jelentése karboxilcsoport vagy savamidkötés kialakításéra alkalmasan aktivált karboxilcsoport, Y hidrogénatomot vagy a peptidkémia szokásos védöcsoportok egyikét jelenti, és- R? jelentése R3 jelentésével azonos, vagy védőcsoport - reagáltatunk, adott esetben a védőcsoportot lehasitjuk, majd a kapott, Rí és Rz helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben i) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására az R7 csoportot benziloxikarbonilcsoporttá alakítjuk és ezt lehasitjuk, ii) Rs helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására l’-es helyzetben N-alkilezzük, iii) R4 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására 1-es helyzetben N-alkilezzük, iv) Rí és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására hidrogénezzük, v) Rz helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására 4-es helyzetben N-alkilezzük vagy vi) Rí helyén hidrogénatomot, R2 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására 4,5-helyzetben kettőskötést és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáló körülmények között alkilezünk. A (II) és (IV) általános képletekben Rs, Rs és R jelentése a fent megadott. Z jelentése hidrogénatom vagy védócsoport, például trifluoracetilcsoport. A (III) általános képletben COX karbonilcsoportot vagy aktivált karbonilcsoportot, például észtercsoportot vagy karbonsavklorid-csoportot jelent, mint amilyet a savamid-kötés kialakításához szokás használni. Y jelentése hidrogénatom vagy a peptidkémia szokásos védöcsoportok valamelyike, például benziloxikarbonil-csoport, (Irodalom: (a) R. B. Merrifield, J. Bioi. Chem. 232, 43 (1958): (b) J. P. Green stein és M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, Vol. 2, 887-901 o.: John Wiley and Sons, Ins., New York, 1961). A (III) és (IV) általános képletekben R7 és Rí szubsztituensre adott jelentések valamelyikét bírja vagy védőcsoportot, például benzilcsoportot jelent (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 272. oldal: John Wiley and Sons, Inc., New York, 1981). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
