201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201933 B 4 A ciklizóló reakciót az X, Y és Z csoportok jelentésétől függóen egy lépésben végezhetjük, vagy elószór a savamid-kótést alakítjuk ki, majd - az adott esetben jelen lévő Y védőcsoport eltávolítása után - a C=N-k6tést kapcsoljuk. Úgy is járhatunk el, hogy először a C=N kettőskötést létesítjük, majd a második lépésben - az adott esetben jelen lévő Y védőcsoport eltávolítása, adott esetben a karboxilcsoport aktiválása után - alakítjuk ki a savamid-kötést. A (IV) általános képletű vegyületekről az R7 védőcsoportot lehasitva (la) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az R2 és/ /vagy R4 csoportok alkilezéssel történő bevitele a védócsoport lehasitása előtt is, után is lehetséges. Az (la) általános képletű vegyületeket (lb) általános képletű vegyületté (R3 = alkilcsoport) alkilezhetjük. További alkilezés az (lc) általános képletű vegyületekhez vezet, amelyekben Ra és R« jelentése alkilcsoport. A (IV) általános képletű vegyületek alkilezésével, majd az Rí védőcsoport lehasitásával kapjuk az (Id) általános képletű vegyületeket. A telítetlen (I) általános képletű vegyületeket (le) általános képletű vegyületté hidrogénezhetjük. Az (le) általános képletű vegyületek (Ra és R4 = alkilcsoport) alkilezése (If) általános képletű vegyületeket (Rz, R3 és R< = alkilcsoport) szolgáltat. A (IV) általános képletű vegyületek bői a C=N kettőskötés hidrogénezése útján (V) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Ezeket egyszeresen vagy kétszeresen alkilezve, majd az Rí védőcsoportot lehasitva (lg) általános képletű vegyületeket (Rz = alkilcsoport), valamint (Ih) általános képletű vegyületeket (R2 és R3 = alkilcsoport) nyerhetők. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását például a B) reakcióvázlattal szemléltethetjük. A (II) általános képletű aminoketonok (Z = H) és a (III) általános képletű savkloridok (Y = H, X = Cl) reagáltatását közömbös oldószerben, savmegkötó-szerként valamilyen bázist alkalmazva végezzük. Előnyös oldószerek például az alábbiak: klórozott szénhidrogének, igy diklór-metán vagy diklór-etán, éterek, például tetrahidrofurán, dioxán vagy dietil-éter, aromás szénhidrogének, például toluol. Bázisként tertier aminok, például trietil-amin, vagy szervetlen bázisok (nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát) jönnek számításba. A savkloridokat dihidroklorid alakjában visszük reakcióba. A reagáltatást 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A (IV) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületből (Z = H) és (III) általános képletű vegyületből (Y = H, X = Cl) kiinduló szintézisének második lépésében, a C=N kettőskötés ciklizálással történő kialakításában a nyílt láncú közbenső terméket közömbös, magas forráspontú oldószerben melegítjük. Előnyös oldószer a diklór-benzol és a tetralin, különösen előnyős az etilén-glikol alkalmazása. A ciklizálást 130 °C és 230 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 150-200 °C-on végezzük. A képződő vizet azeotrop desztillálással eltávolítjuk. A viz lehasadását savval, például p-toluol-szulfonsavval katalizálhatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek védőcsoportját előnyösen két lépésben hasítjuk le. Először a (IV) általános képletű vegyületet klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, szervetlen bázis jelenlétében, így a védócsoport helyére benziloxikarbonil-csoportot viszünk be. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, igy kloroformot vagy diklór-etánt alkalmazunk, a szervetlen bázis valamilyen alkálifémkarbonát vagy -hidrogénkarbonát (K2CO3 vagy NaHC03) lehet. A reagáltatást szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-100 °C-on végezzük. A második lépésben a benziloxikarbonil-csoportot lehasitjuk, előnyösen hidrogén-bromiddal és jégecettel közömbös oldószerben végzett reagáltatás útján. A benziloxikarbonil védőcsoport lehasitásakor oldószerként előnyösen petrolétert alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 60 °C közötti hőmérséklet, előnyösen szobahőmérséklet. Előnyös, ha hidrogén-bromiddal telített jégecetet alkalmazunk reagensként. (A fentiekben leírt reakciólépéseket a B) reakcióvázlat mutatja.) Az (I) általános képletű vegyületek 7- -tagú gyűrűjében lévő kettőskötóst katalitikus hidrogénezéssel, vagy komplex fémhidridekkel, például nátrium-bór-hidriddel végzett reagáltatás útján telíthetjük. Előnyős a szobahőmérsékleten és a légköri nyomóson, platina jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezés. Oldószerként előnyösen valamilyen alkoholt alkalmazunk, különösen előnyösen az alkoholt, például metanolt sósavval együtt alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek három alkilezhetó nitrogénatomját bázis jelenlétében (például K2CO3 vagy NaHC03) vagy nátrium-hidriddel végzett sóképzés után valamilyen alkilhalogeniddel, vagy NaCNBHs jelenlétében aldehiddel vagy ketonnal végzett redukáló alkilezéssel alkilezhetjük. Az alkil-halogeniddel végzett alkilezés esetében oldószerként előnyösen aprotikus oldószert, igy tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot alkalmazunk, mig a redukáló alkilezést előnyösen valamilyen alkoholban, például metanolban végezzük. Az alkilezés reakcióhőmérséklete 0 °C és az elegy forráspontja közé esik, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
