201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201930 B 6 termeléssel képződnek. A reakciót előnyösen vízmentes oldószerben végezzük, és a nortropint, az amint és a dihalogenidet 1:2:4 mólarányban alkalmazzuk. Amint azt már említettük, a jó kitermeléssel képzódó termék nagy tisztaságú, úgy, hogy egy további tisztítási művelet elhanyagolható. Az ehhez a reakcióhoz alkalmas szekunder aminok például a dimetil-amin, dietil-amin, diizopropil-amin, diciklohexil-amin és hasonlók. Megfelelő tercier aminok a trimetil-amin, trietil-amin, piridin, kinolin és hasonlók, előnyös a dietil-amin.. (3) művelet Mind a (2) műveletből származó azónia-spirovegyületek, mind a karbonsav-imidazolidok az ilyen reakcióhoz általában használatos vízmentes, dipoláris, aprotikus oldószerekben, így acetonban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban általában rosszul oldódnak. Ha megpróbáljuk az ezzel kapcsolatos problémát a szokásos módon a reakcióhómérséklet növelésével kiküszöbölni, akkor a reakcióból származó termékek nagy hányadban melléktermékekkel szennyezettek. Elsősorban a nem védett hidroxicsoportot tartalmazó karbonsav-imidazolidok reagálnak önmagukkal magasabb hőmérsékleten. Meglepő módon azt találtuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyület és egy (V) általános képletű karbonsav-imidazolid reakciója megfelelő katalizátor jelenlétében a fent említett vízmentes, dipoláris, aprotikus oldószerekben is elvégezhető, ha a reakciópartnereket szuszpenzióban reagáltatjuk. Ennek az eljárásnak az az előnye, hogy a karbonsav-imidazolidokban a szabad hidroxicsoportot nem kell megvédeni és, hogy a reakciótermék a fenti oldószerekből kiválik és így egyszerűen izolálható. A reakcióterméket - a várakozással ellentétben - a szilárd alakban reagáltatott reagensek egyike sem szennyezi. Ezen kívül a reakció olyan enyhe körülmények között megy végbe, hogy a kvaterner ammóniumcsoport jelenlétére visszavezethető fragmentációs és eliminációs reakciók nem mennek végbe és így a megfelelő melléktermékek sem képződhetnek. Ehhez az eljáráshoz a legelőnyösebb katalizátornak a 4-(dimetil-amino)-piridin mutatkozott. Ezt a vegyületet a benzilsav-iraidazolidra számítva 1-30 mólX, előnyösen 5- -10 mólX mennyiségben alkalmazzuk. Oldószerként a fentiekben már említett vízmentes, dipoláris, aprotikus oldószereket használjuk. A reakciót magasabb, előnyösen 60-80 °C hőmérsékleten végezzük. A fenti reakcióhoz alkalmazott karbönsav-imidazolidok előállítását önmagában ismert módon, N,N-karbonil-diimidazol és egy megfelelő karbonsav reakciójával, száraz diklór-metánban végezzük. (4) művelet Mivel a (2) művelet szerinti, a kettős kötésre szubsztituált dihalogenidekkel, például cisz-l,4-diklór-butónnel végzett kvater- - nerizálásnál sokkal nagyobb reakciósebességet érünk el, így például 18 nap helyett 1 órát, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R -(CH2)»~CHR3- -(CH2)n- csoportot jelent, például a benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-l’-pirrolidiniumsók előállításánál előnyös lehet, ha a szintézist a megfelelő telítetlen vegyületeken keresztül, majd katalitikus hidrogénezéssel a (2) művelet vagy a (2) és (3) művelet lezajlása után végezzük. A telítetlen vegyületek hidrogénezését poláris oldószerben, így vízben vagy egy 1-4 szénatomos alkoholban, elsősorban metanolban, nemesfém katalizátor, így platina-dioxid vagy palládium/aktiv szén jelenlétében végezzük. Telítetlen halogenid alkalmazásánál a kvaternerizáláshoz lényegesen kisebb feleslegben használjuk a dihalogenidet. A nortropin, amin és dihalogenid fent említett előnyös 1:2:4 mólaránya a (2) műveletben 1:2: : 2-re csökkenthető. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, Ri, R2 és Aö a fenti jelentésűek, kitűnő görcsoldó tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezért a találmány tárgyát képezi gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet, adott esetben gyógyszerészeti hordozókkal és/vagy adalékanyagokkal együtt tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. I. példa 3oC-Benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-l ’-pirrolidinium-klorid A) művelet A tropin demetilezése nortropinná Visszafolyató hűtővel felszerelt 300 literes keverőtartályban 1,9 kg tropint (97%-os, megfelel 1,843 kg tiszta anyagnak és 13 mólnak) 240 liter kloroformban feloldunk, és az oldatba 5,7 kg nátrium-hidrogén-karbonát port és 5,3 liter klórhangyasav-etilésztert (több mint 98%-os, megfelel 6,0 kg-nak és 55,7 mólnak) bekeverünk. A reakciókeveréket forrásig melegítjük és 2 órán át visszafolyatéssal forraljuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával (Kieselgel 60; dimetil-formamid/dietil-amin/etanol/etil-acetát = 5 : : 10 : 30 : 60) követjük. A még forró reakciókeveréket megszűrjük, és a kloroformot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
