201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201930 B 8 ledesztilláljuk. A maradékhoz 90 liter vízben oldott 18 kg (85%-os) kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet felforraljuk és 9 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldatot Karr-kolonnéval kloroformmal extrahéljuk. Az extrakciós körülmények: a .stacioner' fázis a könnyű fázis (a kálium-hidroxidos oldat), amit körülbelül 14 liter/óra sebességgel táplálunk be. A diszpergált fázis a nehéz fázis (kloroform), amit körülbelül 35-40 liter/óra mennyiségben vezetünk be. Rázási frekvencia: 200 löket/perc. A hómérséklet 26- -28 “C. Ily módon a képződött nortropint a káliura-hidroxid-oldatból csaknem kvantitative extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a nyersterméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a B) művelethez. A fentiek szerint 1,876 kg nortropint kapunk 87% tartalommal (nagynyomású folyadék-kromatográfia: p-Bondapack Cis-oszlop, oldószer: metanol/viz: 1 : 9 PIC-B7-tel). Ez megfelel 1,632 kg tiszta nortropinnak, ami megfelel 98% kitermelésnek. B) művelet 3oC-Hidroxi-nortropán-8-spiro-l’-pirrolidinium-klorid A reakciókeverék összetételét tiszta nortropinra kell vonatkoztatni. A nortropin: dietil-amin: 1,4-diklór-bután mólarányának pontosan 1:2: 4-nek kell lenni. 1,876 kg (ami megfelel 1,632 tiszta anyagnak és 12,85 mólnak) nyers nortropint az A) műveletből 52 liter N,N-dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz 2,665 liter (1,876 kg, 25,7 mól) dietil-amint és 5,736 liter (6,528 kg, 51,4 mól) 1,4-diklór-butánt adunk. A reakciókeveréket 18 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszivatjuk, kevés száraz acetonitrillel mossuk és vákuum-szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. Így 2,25 kg (az első lépcsőben alkalmazott tropinra 80%) tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 250 °C. C) művelet Troszpium-klorid [ (3cC-Benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-l’-pirrolidinium)-klorid] a) Benzilsav-imidazolid 1,944 kg (12 mól) N,N-karbonil-diimidazolt a levegónedvesség kizárása mellett 19,2 liter száraz diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz keverés közben 15-20 °C-on, 6 perc alatt 2,736 kg (12 mól) száraz benzilsavat adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezalatt a benzilsav előbb feloldódik, majd hamarosan megkezdődik a benzilsav-imidazolid szilárd formában való kiválása. A terméket leszivatjuk és 0,8 liter száraz diklór-metánnal mossuk. Így 2,4 kg benzilsav-imidazolidot kapunk. b) A cim szerinti vegyület előállítása 300 literes keverőtartályban 1,3 kg, a B) művelet szerint előállított vegyúletet 230 liter vízmentes acetonitrilben szuszpendélunk, és a szuszpenziót 78 °C-ra felmelegitjük. Ehhez a szuszpenzióhoz adjuk 74,0 g 4- -(dimetil-amino)-piridin 2 liter vízmentes acetonitrillel készített oldatát. Az elegyhez három részletben, 30 percenként, 78 °C-on hozzáadunk 9,0 liter vízmentes acetonitrilben szuszpendált 2,086 kg benzilsav-iraidazolidot. A reakcióelegyet 78 °C-on keverjük, amíg az első adag benzilsav-imidazolid hozzáadásától összesen 4 óra reakcióidő eltelt. Ekkor a reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük é6 éjszakán át tovább keverjük. A képződött szuszpenziót leszivatjuk és kevés acetonitrillel mossuk. A maradékot, valamint az anyalúg bepárlásával kapott további terméket (összesen 2,14 kg) izopropanolból átkristályositjuk. így 1,78 kg (70%) tiszta cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 258-263 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 392 (molekula-kation ) IR spektrum (KBr): •O = 3150, 1735, 1452, 747 cm'1 2. példa 3oC-Benziloil-oxi nortropán-8-spiro-l ’-(3’-pirrolini um)-klorid B) művelet ScC-Hidroxi-nortropán-S-spiro-l’-ÍS’-pirrolinium)-klorid 9,5 ml N,N-dimetil-forraamidban 635 mg (5 mmól) nortropint feloldunk, és az oldatba 1,05 ml (10 mmól) dietil-amint és 1,05 ml (10 mmól) cisz-l,4-diklór-butén-2-t keverünk. 1 óra múlva a képződött tiszta kristályos terméket leszivatjuk. Az anyalúgot kezdődő zavarosodásig etil-acetáttal keverjük, így további terméket kapunk. A kristályokat leszivatjuk és kevés acetonnal mossuk. A kitermelés 984 mg (91%). Olvadáspont: 204 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 180 (molekula-kation) IR spektrum (KBr): ^ = 3250, 1621 cm'1. Hi-MMR spektrum (90 MHz, DzO, TSP=0-ra) 6 = 1,7-2,7 (8H, H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H, H-l, H-5), 4,05 (1H, H-3), 4,14 és 4,31 (mindegyik 2H, H-2’ és H-5’), 5,90 (2H, H-3’, H-4’). . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
