201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201930 B 4 A találmány szerint az (I) általános képletű azónia-Bpironortropanol-ósztereket - a képletben R, Rt, R2 és A° a fenti jelentésnek - úgy állitjuk elő, hogy a tropint nortropinná demetilezzük, a nortropint dihalogeniddel reagáltatva a megfelelő azóniavegyületté alakítjuk , és az azóniavegyületet észterezzük, oly módon, hogy (1) a (II) képletű tropin demetilezését úgy végezzük, hogy oxidálószer jelenlétében, bázisos, vizes oldatban legalább egy CCb-csoportot tartalmazó 1-3 szénatomos klór-alkánt alkalmazunk vagy a tropint klór-hangyaeav-alkilészterrel iners oldószerben, savelvonó szer jelenlétében 8-alkoxi-karbonil-nortropinná reagáltatjuk és ezt a vegyületet vizes oldatban bázissal hidrolizáljuk, (2) az Így kapott (III) képletű nortropint dipoláris aprotikus oldószerben egy A - R - A általános képletű vegyülettel - a képletben R és A a fenti jelentésűek - szekunder vagy tercier amin jelenlétében, szobahőmérsékleten egy vagy több napig reagáltatjuk, (3) az Így kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és A® a fenti jelentésűek - vízmentes dipoláris aprotikus oldószerben egy (V) általános képletű imidazoliddal - a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek - katalizátor jelenlétében észterezzük, és (4) abban az esetben ha a B) és/vagy C) művelet elvégzése után az R csoport az azóniumgyűrűben egy vagy több kettős kötést tartalmaz, ezeket a telítetlen vegyületeket poláris oldószerben nemesfém katalizátor jelenlétében a megfelelő telitett vegyületekké hidrogénezzük, s így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R jelentése -(CH2)»-CH-(CH2)n-. R3 A fenti csoportban n és m jelentése azonos vagy különböző lehet. A fenti csoportban n és m értékét előnyösen úgy választjuk meg, hogy 5- vagy 6-tagú gyűrűt kapjunk. Az A° anion elsősorban halogenidion, így klorid-, bromid- vagy jodid-, továbbá szulfát- vagy nitrátion. (1) művelet Ez az eljárási művelet lehetővé teszi a tropin demetilezését üzemi méretekben is, és a nortropint a technika állásához viszonyítva jelentősen nagyobb kitermeléssel adja. Az eljárás során két változat használható, az oxidativ demetilezés és a karbamát-módszer. Az oxidativ eljárás előnyei egy legalább egy CCl3-csoportot tartalmazó 1-3 szénatomos klór-alkán használatán alapszanak, mely utóbbi vegyületet a vizes fázisban finoman diszpergáljuk. Megfelelő klór-alkánok például az 1,1,1- -triklór-etán és 1,1,1-triklór-propán, előnyösen a kloroform. A klór-alkán mennyisége 1- -10 térfogatX, előnyösen 1-5 térfogatX, legelőnyösebben 2-4 térfogatX. A demetilezéshez az ilyen célra általában használatos valamennyi oxidálószer alkalmazható, előnyős azonban a kálium-lhexaciano-ferrát (III)]. Az eljárás széles hőmérséklet-tartományban kivitelezhető, például 0-100 °C tartományban, az eljárást azonban előnyösen 20-30 °C-on végezzük. A reakció befejezése után a terméket - előnyösen a demetilezéshez alkalmazott oldószerrel - ellenáramban extraháljuk. Az oxidativ eljárás az ismert eljáráshoz viszonyítva jelentős időmegtakarítást eredményez, ami a találmány szerinti eljárás gazdaságosságát növeli. Előnyösen azonban mégis a karbamát-módszert használjuk. Erre a célra a tropint iners oldószerben 4-6-szoros feleslegű klór-hangyasav-észterrel, általában klói—hangyasav-etil-Ó8zterrel reagáltatjuk. A reakcióhoz oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogén, elsősorban kloroformot használunk. A reakciót savelvonó szer, előnyösen alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. A reakciót magasabb, előnyösen 40-80 °C hőmérséklet-tartományban végezzük. Az így kapott 8-alkoxi-karbonil-nortropinról az oldószert teljesen ledesztilláljuk és vizes oldatban bázissal hidrolizáljuk. Bázisként előnyösen kálium- vagy nátrium-hidroxidot alkalmazunk, előnyösen 16-20-szoros feleslegben. A nortropint a vizes reakciókeverékböl a fentiekben, az oxidativ demetilezésre leírtak szerint extraháljuk. Az (1) művelet szerint, főképpen a karbamát-módszerrel, a nortropint csaknem kvantitatív kitermeléssel kapjuk. (2) művelet Az (1) művelet szerint kapott nyers nortropin - amelynek tisztításához a technika állása szerint 48 órás folyamatos extrahálás és dietil-éterből végzett átkristályositás szükséges - a (2) művelethez minden további tisztítás nélkül felhasználható. Meglepő módon azt találtuk ugyanis, hogy a nyers nortropinban szennyeződésképpen még jelenlévő tropin a (2) művelet reakciókörülményei között nem kvaternerizálódik. A nortropin kvaternerizálásához megfelelő oldószerek az N,N-dimetil-formamid, kloroform vagy kloroform/acetonitril. Dihalogenidekkel, szekunder vagy tercier aminok jelenlétében, illetve megfelelő szulfáttal vagy nitráttal, egy- vagy többnapos reakcióidő után, szobahőmérsékleten, a megfelelő azónia-spirovegyületek tiszta formában és nagy ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
