201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 HU 201930 B SZABADALMI IGÉNYPONTOK 38 ipratropium-bromidra kapott 9,31 ± 0,39 értéktől (lásd az alábbi táblázatot). Az antagonizmus minősége mind az MP 194-nél, mind az ipratropium-bromidnál a maximális hatások összehasonlítása alapján a mindenkori antagonisták távollétében, illetve jelenlétében kompetitiv (lásd az alábbi táblázatot). 5. Minősítés A vizsgálat kimutatja az MP 194 nyilvánvaló antikolinerg hatását tengerimalacok izolált légcsöspiráljain, és ezzel kiegészíti korábbi hatásvizsgálatainkat nem-altatott állatokon (1985.08.09.-i közlemény). Az in vitro modell eredményeinek számokban való jobb kifejezhetősége arra a következtetésre vezet, hogy az MP 194 a hatás erejét tekintve az ipratropium-bromid referencia anyaggal egyenértékű (lásd pA2-értékek). A kísérletek alapján pedig az anyagok kolinerg antagonizmusa kompetitivnek vehető (lásd Eabi/Eab az alábbi táblázatban). Táblázat MP 194 Ipratropium-Gy.szám:-bromid 9045 (Atrovent ® --oldat) pA2 1 6 9,26 ± 0,29 9,31 ± 0,39 Eabb/Eab ± s 1,09 t 0,22 1,10 ± 0,24 1. Eljárás az (I) általános képletú azónia-spironortropanol-észterek előállítására - a képletben R jelentése egyike a következő csoportoknak: Ra I (i) egy-(CHz)«-CH-(CH2)n- általános képletű alkiléncsoport, amelyben Ra hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és összegük legfeljebb 5; (ii) -CH2-CH=CH-CH2- képletű alkeniléncsoport, (iii) -CHí)2-0-(CH2)2- képletű oxa-alkiléncsoport; (iv) (a) képletű o-fenilé ne söpört; (v) (b) képletű peri-naftiléncsoport; és (vi) (c) képletű 2,3-kinoxalinéncsoport, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, alkil-fenil-, alkoxi-fenil- vagy halogén-fenil-csoport, emellett az említett csoportokban lévő alkilcsoportok 1-4 szénatomosak és egyenes vagy elágazó láncúak, a A® egy 1-3 értékű ásványi sav anionja-, a tropint nortropinná demetilezve, a nortropint dihalogeniddel a megfelelő azóniavegyületté reagáltatva, és az azóniavegyületet észterezve, azzal jellemezve, hogy (1) a (II) képletű tropint oxidálószer jelenlétében, bázisos, vizes oldatban legalább egy CCb-csoportot tartalmazó 1-3 szénatomos klór-alkánnal demetilezzük, vagy a tropint klór-hangyasav-alkil-észterrel iners oldószerben, savelvonó szer jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott 8-alkoxi-karbonil-nortropint vizes oldatban bázissal hidrolizáljuk, (2) a kapott (III) képletű nortropint dipoláris aprotikus oldószerben egy A-R-A általános képletű vegyülettel - a képletben A és R a tárgyi kör szerinti jelentésűek - szekunder vagy tercier amin jelenlétében, szobahőmérsékleten reagáltatjuk, (3) a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és A® a tárgyi kör szerinti jelentésűek - vízmentes dipoláris aprotikus oldószerben egy (V) általános képletű imidazoliddal - a képletben Rí és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek - katalizátor jelenlétében észterezzük, és (4) kívánt esetben, ha a (2) és/vagy (3) művelet elvégzése után az R csoport az azóniumgyűrüben egy vagy több olefines kettős kötést tartalmaz, a telítetlen vegyületet poláris oldószerben nemesfém katalizátor jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületté hidrogénezzük, amelynek képletében R jelentése-(CH2).-CH-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n és m a fenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
