201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201930 B 2 A találmány tárgya új eljárás részben új azónia-spironortropanol-észterek, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az asztmával kapcsolatos és a hörgőhöz tartozó megbetegedések kezelésére egyebek között három fő lehetőség ismeretes: a kortizon, illetve kortikoszteroidok, a szimpatomimetikumok és a paraszimpatolitikumok alkalmazása. Mint ismeretes, a kortikoszteroidok használata igen hátrányos mellékhatásokkal jár, ilyen például a fertőzésre való hajlam. A szimpatomimetikumoknak ugyancsak jelentős tüneti mellékhatásai vannak, igy például a tachikardia. A paraszimpatolitikumok kitűnnek egyrészt jó eredményhányadukkal, kiváltképpen helyi alkalmazásoknál, csekély vagy fel sem lépő mellékhatások mellett, másrészt ezek a terápiás eredmények a kórképek eltérő minŐ8ÍthetÓ8ége miatt nem egységesek és nem biztosak. A technika fenti állásához hivatkozunk az alábbi irodalmi helyekre: Keighley, J.F.: Jatrogenic asthma associated with adrenergic aerosols, Ann. intern. Med. 65, 985 (1966); és Speizer, F.E. és munkatársai: Observations on recent increase in mort a lity from asthma, Br. med. J., 1, 335 (1968). Az is ismeretes, hogy egyes azónia-spironortropán-származékok görcsoldó hatással rendelkeznek [11 94 422 számú német szövetségi köztársaság beli szabadalmi leírás, illetve Arzneimittelforschung 17, 714-719 (1967)]. Ezeket a vegyületeket eddig csak a húgy-ivar-rendszer területén alkalmazták. Szükség van tehát egy új, paraszimpatolitikus hatás karakterű asztmagyógyszerre és broncholitikumra, amely szisztémás kísérő hatásokkal nem rendelkezik, vagyis megbízható hatás mellett nem vesz részt a keringés szabályozásában. . A találmány szerint előállított azónia-spironortropanol-észterek az (I) általános képletnek felelnek meg, amely képletben R jelentése egyike a következő csoportoknak: Rs I (i) egy -(CH2),-CH-(CH2)„- általános képletű alkiléncsoport, amelyben Ra hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, de összegük legfeljebb 5; (ii) -CH2-CH=CH-CH2- képletű alkeniléncsoport, (iii) -(CH2)2-0-(CH2)2- képletű oxa-alkiléncsoport; (iv) (a) képletű o-feniléncsoport; (v) (b) képletű peri-naftiléncsoport és; (vi) (c) képletű 2,3-kinoxalinéncsoport, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, alkil-fenil-, alkoxi-fenil- vagy halogén-fenil-csoport, emellett az említett csoportokban lévő alkilcsoportok 1-4 szénatomosak és egyenes vagy elágazó láncúak, a A® egy 1-3 értékű ásványi sav anionja. Az (I) általános képletű vegyületek közül az előzőekben hivatkozott közleményekbólismertek a következők: 3cC-benziloil-oxi-nortropan-8-spiro-l’-pirrolidinium-klorid, 3cC-benziloil-oxi-nortropan-8-spiro-2'-izoindolinium-klorid, 3oC-benziloil-oxi-nortropan-8-spiro-4’-morfolinium-klorid, 3oC- be nziloil-oxi- nor tropan-8-spiro-1’- piperidinium-klorid. Az ismert 3oC-benziloil-oxi-nortropan-8- -spiro-l’-pirrolidinium-klorid asztma kezelésére alkalmas. Az ismert görcsoldó hatásból a hatásmechanizmus eltérő volta alapján nem lehetett következtetni az asztmaellenes hatásra. Ez a vegyület ismert eljárásokkal, azaz bejelentésünk elsőbbségi napja előtt ismert eljárásokkal vagy a találmány szerinti új eljárással állítható elő. Az • azónia-spironortropán-származékok előállítását általában az [A] reakcióvázlatban ismertetett módon végezzük. A reakcióvázlat képleteiben R’ karbonsavmaradék és aminő-védócsoport. A tropin oxidativ demetilezését nortropinná ( a) művelet) S.P. Findley irta le [J. Am. Chero. Soc. 75, 3204 (1953)]. Ez az eljárás azonban, amely túltelített tropinoldattal 15 °C-on, 4-7 nap reakcióidővel megy végbe, üzemi méretekben nem vihető keresztül, mivel a fenti reakciókörülmények között a reakcióhoz szükséges tropinkoncentráció nem tartható stabilan, mert a tropin spontán kiválik és igy a további reakcióban nem vesz részt. A kivált tropin homogenizálása például egy .in line' homogenizátorral, sem eredményezett észrevehető javulást. Ismeretes módon a demetilezést úgy is végezhetjük, hogy a metilcsoportot egy N-alkoxi-karbonilcsoportra kicseréljük, majd az aikoxi-karbamátot hidrolizáljuk [J.C. Kirn.: Org. Prep. Proc. Int. 9, 1-4 (1977)]. A 8-etoxi-karbonil-nortropin esetében az irodalomban található legjobb nortropin-kitermelés 16%, a tropinra számitva [G. Kraiss, K. Nádor: Tetr. Lett. 7-8 (1971)]. Később azt ismertették, hogy a 8-etoxi-kar bonil-nor tropin savas vagy lúgos hasitása nem lehetséges [T.A. Monzka, J.D. Matiskella, R.A. Partyka: Tetr. Lett. 1325-27 (1974)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy az azónia-spironortropanol-észtereket jó kitermeléssel előállíthatjuk, ha a tropin demetilezését egy CCb-csoportot tartalmazó 1-3 szénatomos klór-alkán jelenlétében végezzük, az így kapott nortropint amin jelenlétében dihalogeniddel alkilezzük és a megfelelő azónia-spirovegyületet katalizátor jelenlétében savimidazoliddal reagáltatva észterezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
