201928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-származékok előállítására
1 HU 201928 B 2 A találmány tárgya az (I) általános képletü guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazolok, valamint ezek előnyös tulajdonságú kristályos, hidratált dihidrokloridsójának előnyös előállítási eljárása. A 4 560 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Reiter a 2—(1— -pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)- ' -tiazolt és különböző analógjait ismerteti, amely vegyületek gyomorfekély-ellenes hatást mutatnak. A fenti szabadalmi leírásban további részletek találhatók a gyógyászati készítményekre és a gyomorfekély ezekkel a vegyületekkel való gátlásának módjára vonatkozóan. Reiter a szóban forgó vegyületeket az I. reakcióvázlatnak megfelelően állította elő, ahol a képletekben R benzilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkilcsoport és Rl 1-4 szénatomos alkilcsoport. A termékeket általában dihidrobromidsóik formájában különítették el, és aztán alakították át a szabad bázison keresztül az előnyös dihidrokloridsókká. Ez az eljárási mód toxikus reagenseket, igy nátrium-diciánamidot és hidrogén-szulfidot alkalmaz, amelyek környezeti problémákat jelentenek. Különösen a hidrogén-szulfid nagy feleslegének alkalmazása vagy más esetben a hidrogén-szulfid nyomás alatti alkalmazása olyan gondokat jelent, amelyek korlátozzák a sarzsok méretét. Ez a régi eljárás emellett egyáltalán nem rugalmas, azaz minden előállítani kívánt (1) általános képletü vegyület esetében a teljes reakciósort el kell végezni. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítása egy sav katalizált amin-kicserélődési reakcióval, amelyet úgy valósítunk meg, hogy egy RNH2 általános képletü aminnal reagáltatunk egy (111) általános képletü 2-guanidino-4-(2-alkil-4-imidazolil)-tiazolt, amikor is közvetlenül a fentebb meghatározott (I) általános képletü vegyület képződik. A reakciót oldószer nélkül vagy a reakció körülményei között közömbös oldószer jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint egy (III) általános képletü vegyület savval képzett sóját, például dihidrokloridját az amin legalább egy mólekvivalensével oldószer nélkül vagy a reakció körülményei között közömbös oldószer vagy oldószerek jelenlétében, előnyösen az amin feleslegében reagáltatjuk, és igy közvetlenül a megfelelő (I) általános képletü vegyület savval képzett sója keletkezik. A reakció körülményei között közömbös oldószer kifejezés egy olyan oldószerre utal, amely a kiindulási anyagokkal, a közbenső termékkel vagy a termékekkel nem lép olyan kölcsönhatásba, amely a kívánt termék hozamát csökkentené. Az 1-5 szénatomos alkilcsoport olyan egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot jelent, amely 1-5 szénatomot tartalmaz. R1 előnyösen metilcsoport; R előnyös jelentése pedig benzil-, pentil- vagy 2-metil-butil-csoport. A jelen találmány kiterjed a kristályos 2-( l-pentil-3-guanidino-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrátra is. Ez a vegyület megkülönböztetett előnyökkel bír a korábbi Reiter által előállított vízmentes dihidrokloriddal szemben, amely amorf, kevésbé könylíyen tisztítható, és olyan tulajdonságai vannak, amelyek általában kevésbé teszik alkalmassá formálásra és ember esetében a gyógyszerként való alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás könnyen megvalósítható. Ha közvetlenül az (I) általános képletü guanil-tiazol-származékot állítjuk elő, a reakcióhoz a (III) általános képletü vegyület elkülönített egy vagy két molekula savval alkotott sóját használjuk, amely egyúttal a szükséges sav katalizátort is biztosítja. A savkatalizátor lehet erős sav, például hidrogénbromid, hidrogén-klorid, p-toluolszulfonsav, vagy gyenge sav, például ecetsav vagy ammónium-klorid. A legelőnyösebb, ha a (III) általános képletü vegyület dihidrokloridját alkalmazzuk. A sót legalább egy mólekvivalens RNH2 általános képletü aminnal melegítjük. A hőmérséklet általában jóval a szobahőmérséklet felett van, azonban nem kritikus vonása a jelen találmánynak; így az 50 és 150 °C közötti tartomány általában kielégítő, a 95-115 °C közötti pedig az előnyös. Ha az amin forráspontjánál magasabb hőmérsékleten dolgozunk, a reakciót nyomás alatt kell végeznünk. Kívánt esetben a reakciót egy, a reakció körülményei között közömbös oldószerben, mint hígitószerben hajtjuk végre, azonban előnyösen úgy járunk el, hogy a komponenseket az amin feleslegének jelenlétében, például 5-20 mólekvivalens aminban reagáltatjuk. A (III) általános képletü kiindulási vegyületeket a 4 374 843 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban LaMattina és munkatársai által ismertetett eljárással állítjuk elő. Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületet La- Mattina és munkatársai monohidrobromidsóként izolálták. Az utóbbi előállítása dihidrobromidsó formájában előnyösebb (Cue, 1986 áprilisában nyilvánosságra hozott 178,123 számú európai szabadalmi bejelentés). Az utóbbit könnyű a bázison keresztül más savval képzett sóvá, jelen esetben az előnyös dihidrokloridsóvá alakítani. Az amin-kicserélési reakciókat szokásos vékonyréteg-kromatográfiás és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárásokkal követjük. A találmány szerinti kristályos 2—(1— -pentil-3-guanidino )-4- (2-metil-4-imidazolil )-tiazol-dihidroklorid-trihidrátot adott esetben vízzel elegyedő oldószerrel, például acetonitrillel elegyített híg vizes sósavból, 0-50 °C-on végzett kristályosítással kapjuk. Kívánt esetben a terméket vizes oldószerekből, például víz és acetonitril elegyéból kristályosit-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
