201928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-származékok előállítására
3 4 HU 201928 B juk át a fenti hőmérséklet-tartományban. Az 50 °C alatti hőmérsékleten és környezeti nyomáson a trihidrát stabil, igy megmarad kristályos trihidrát formában. 50 °C feletti hőmérsékleten (például 70 °C-on ós környe- fi zeti nyomáson) lassan elveszti a hidratációs vizet, de könnyen visszanyeri, ha szobahőmérsékleten és nagy relatív nedvességtartalmú helyen tároljuk. A trihidrát jellegzetes erős hóelnyelést mutat 107-109 °C-on a dif- 10 ferenciál termogravimetriás vizsgálat során. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. 15 J. példa 2-(l-Pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazo- UU-tiazol- dihidroklori d- trihidrát 20 A) Egy 3 nyakú, 50 ml-es lombikba, amelyet hűtővel, hőmérővel és mechanikai keverővei látunk el, 15,0 g (172 mmol) pentil-amint és 10,0 g (23,8 mmol) 2-guanidino-4- -(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidrokloridot 25 mérünk be. A sűrű szuszpenziót forrásig (104 °C-ra) melegítjük nitrogén alatt, és körülbelül 90 °C-on a reakcióelegy homogénné vélik. A reakcióelegyet 19 órán ót forraljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás és nagytelje- 30 sitményű folyadékkromatográfiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a reakció teljesen végbement. A sűrű, barna szinü szirupot 50 °C-ra hűtjük és 130 ml acetont, majd 12 ml tömény sósavat adunk hozzá. Szilárd anyag kiválása 35 indul meg. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és 1 órán át granuláljuk. A piszkosfehér szinü szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk. A nyers száraz szilárd 40 anyag tömege 6,93 g (48,8%). A nyers teméket 80 ml 45 °C hőmérsékletű aceton-viz 1:1 térfogatarányú elegy ben oldjuk, majd 1,0 g aktiv szenet adunk hozzá. A szénnel kezelt oldatot diatomafölddel bélelt 45 tölcséren keresztül szűrjük, és a szűrőréteget még 11 ml aceton-víz 1:1 térfogatarányú eleggyel mossuk. A szürletet tiszta lombikba visszük és jégfürdőben hűtjük. Lassan 32 ml tömény sósavat adunk hozzá. A tömény sav 50 körülbelül 20%-ának hozzáadása után megindul a szilárd anyag kiválása. Amikor a sav adagolását befejeztük, a szilárd anyagot 1 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk. A fehér szilárd anyagot acetonnal mossuk, majd levegőn szárítjuk, igy 5,85 g (41,5% ósszhozain) kristályos trihidrát-dihidrokloridsót kapunk. A polarizációs mikroszkóppal végzett vizsgálat tűszerű kristályokat mutat. A diffe- - renciól termogravimetriás görbe 107-109 °C-nál nagy hóelnyelést mutat, amely vákuumban, hóközlés nélkül végzett szárítás után változatlan. Elemi analízis a CwHzoNsS^HChSHzO összegképlet alapján: számított: C 37.22%, S 7.64%, talált: C 36.97%, S 7.82%, H 6.74%, N 20.04%, Cl 16.90%, H2O 12.87%; H 6.57%, N 19.89%, Cl 16.83%, HzO 13.32%. A termék 50 °C feletti hőmérsékleten tárolva vizet veszt. Például egy hét alatt 70 °C-on a víztartalom 5,69%-ra csökken. Szobahőmérsékleten és 84% relatív nedvességtartalom mellett két hét alatt a trihidrát újraképzódik. Elemi analízis: talált: C 37.02%, H 6.66%, N 19.83%, H20 13.45%. Ha az anyagot vákuumban 65 °C-on súlyállandóságig szárítjuk, a kapott vízmentes termék a mikroszkopikus vizsgálat szerint amorf. A differenciál termogravimetriás vizsgálat során 107-109 °C-nál hőelegyedés már nem észlelhető. A HPLC analíziseket mikroBONDAPAK C18 oszlopon (7,8 mm belső átmérő x 30 cm) UV detektor (254 nm) alkalmazásával végezzük. Eluólószerként vizes puffer és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használunk 1 ml/perc sebességgel. A puffer 0,05 M kálium-dihidrogén-foszfátot, 0,01 M nátrium-hexánszulfonátot és 0,1% trietil-amint tartalmaz, amelynek pH-ját foszforsavval 3,0-ra állítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás analíziseket Merck elóregyártott szilikagél lemezeken (60F-254) végezzük, futtatóelegyként metanol:viz:dietil-amin 20:4:1 térfogatarányú elegyet használunk. A mólarányok, a reakcióidő és a hőmérséklet változtatása a következő eredményekhez vezet: I 4
