201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201926 B 2 A találmány tárgya eljárás az új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 0 076 540 számú európai szabadalmi leírásban ismertettek olyan N-(3-hidroxi-4- -piperidill-benzamid-származékokat, amelyek a gyomor-bél-rendszer motilitását stimulálják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek annyiban különböznek ezektől az ismert vegyületektől, hogy a piperidingyűrü kötelezően szubsztituálva van egy heterociklil-heteroalkil- vagy heterociklil-karbonil-alkil-szubsztituenssel, és ezek a vegyületek kedvezőbb gasztrointesztinális motilitást stimuláló tulajdonságokkal, különösen a gyomor kiürülését gyorsító képességgel rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű új piperidil-benzamid-származékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3« R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő; Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom,^ C=0, vagy ^ NR6, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Hét jelentése 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy 1 kén- és 1 nitrogénatomot tartalmazó ötvagy hattagú heteroaromás csoport, amely valamely szénatomján keresztül kapcsolódik X-hez, és amely 2 szomszédos szénatomján egy adott esetben részlegesen hidrogénezett benzolgyürűvel lehet annellálva, és a heterociklusos gyűrű vagy gyűrűrendszer adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituálva az alábbi helyettesitőkkel: halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil■ csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, di(l-4 Bzénatomos)alkil-amino-csoport, (1-4 szénatomos )alkil-kar bonil-amino-csoport, pirrolidinil-karbonil-csoport vagy (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoport -és a Hét jelentésében szereplő heterociklusos csoportok N-oxidjai, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik előállítására vonatkozik. Magától értetődően Hét telítetlen vagy részlegesen telitett is lehet. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Hét egy hidroxilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot jelent, keto-enol tautomer-rendszert vagy annak viniles rendszerét tartalmazzák szerkezetükben, igy ezek a vegyületek keto-formában éppúgy jelen lehetnek, mint enol-formában. A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, telitett szénhidrogén-csoportot jelent, például metil-, etil-, 1- -metil-étil-, 1,1-dimetil-etil-, propilcsoportot, vagy a -négy izomer butilcsoport egyikét. 1-6 szénatomos alkándiil-csoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkándiil-csoportok értendők. Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai olyan (I) általános képletű vegyületek lehetnek, amelyekben a Hét jelentésére megadott heterociklusos csoport egy vagy több nitrogénatomja úgynevezett N-oxiddá van oxidálva. Savaddiciós só alatt a gyógyászatilag hatásos és nemtoxikus savaddiciós sókat értjük, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek. A savaddiciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a bázis formában lévő (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval - például szervetlen Bavval, igy hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy egyéb hasonló savval; vagy szerves savval, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlósavval, citromaawal, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősawal, krotonsavval, izokrotonsawal, almasavval, borkősavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, ciklohexánszulfaninsawal, 4-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval vagy egyéb hasonló savval - kezeljük. A só formájában lévő (I) általános képletű vegyületeket viszont bázissal kezelve szabad bázis formává alakíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek körébe tartozónak tekintjük a hidrátokat és szolvátokat is, amlyeket az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek. A fenti formák például hidrátok, alkoholátok, é6 hasonló szolvátok lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületekben legalább két aszimmetriáé szénatom van, mégpedig a piperidin-gyűrú 3-as és 4-es helyzetű szénatomja. Ennek következtében a piperidin-gyúrű 3-as és 4-es helyzetű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
