201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
24 HU 201926 B 25 összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilben felvesszük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,12 rész (23%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-ciano-2-piridil/-amino)-butil]-3- -metoxi-4-piperidil}2-metoxi-benzamid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 103,4 °C (40. vegyület). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is: cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(/3-ciano-2-piridil/-N-metil-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-monohidrát (41. vegyület), olvadáspontja 118,2 °C. 16. példa 1,56 rész 2-(metil-tio)-4-pirimidinol, 3,7 rész cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3- -metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid és 64 rész acetonitril elegyét 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Az elegyhez újabb 0,7 rész 2-(metil-tio)-4-pirimidinolt adunk, és az elegyet egy hétvégén keresztül visszafolyató hűtó alatt forralva továbbkeverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük. Az elegyet ammónium-hidroxiddal telített vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telitett metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,82 rész (39,5%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[-3-(/4-hidroxi-2-pirimidinil/-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzaraid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 134,2 °C (42. vegyület). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is: cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[ 3-( /4-\dimetil-amino\-2-pirimidinil/-amino)-propil]-3-metoxi-4- -piperidil}-2-metoxi-benzamid (43. vegyület), olvadáspontja 212,7 °C. 17. példa 2 rész 2-bróm-tiazol és 4,28 rész cisz-4-amino-N-l 1- (2-amino-etil )-3-me toxi-4 - piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid elegyét 60'°C-on 1 órán keresztül keverjük. Az elegy megszilárdul. 10 rész piridinben szuszpendáljuk, és egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva továbbkeverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot telített nátrium-karbonát-oldatban felvesszük. A terméket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 93:7 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, a szabad bázist szokásos módon felszabadítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyéböl kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 0,6 rész (11%) cÍ6z-4-amino-5-klór-2- - metoxi-N- {3- metoxi-1- [ 2- (2-tiazolil-amino)-etil]-4-piperidil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 140,9 °C (44. vegyület). 18. példa 1,9 rész 2-klór-benzotiazol, 3,7 rész cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid és 22,5 rész toluol elegyét keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 1,6 rész nátrium-karbonátot, és az elegyet 4 órán keresztül, keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolos fázist vízzel mossuk, és félretesszük. A reakció során keletkező, kicsapódott terméket leszűrjük és kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat (kloroformos és toluolos fázist) szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 2,06 rész (41,2%) cisz-4-amino-N-{l-[3- -(2-benzotiazolil-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-5-klór-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 161,5 °C (45. vegyület). 19. példa 4,28 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, 1,21 rész trietil-amin és 150 rész kloroform kevert elegyéhez 1,5 rész 2-klór-pirimidint adunk 75 rész kloroformban. Az elegyet keverés közben 80 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd telített nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
