201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
26 HU 201926 B 27 járással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,52 rész (29,2%) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(2-piriraidinil-amino)-etil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrétot kapunk, olvadáspontja 123,5 °C (46. vegyület). 20. példa 1,43 rész 3-piridinol 135 rész N,N-dimetil-formamiddal készült, kevert oldatához 0,77 rész 50%-os nétrium-hídrid-oldatot adunk, 30 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet először szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül, majd 60 °C-on 10 percen keresztül keverjük. Az elegyet jeges vízzel lehűtjük, majd 17- -20 °C-on, cseppenként hozzáadjuk 5,64 rész cisz-4-amino-5-klór-N-(l-(2-klór-etil)-3-metoxi-4-piperidil)-2-metoxi-benzamid 135 rész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A beadagolás befejezése után a keverést egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten, majd 50 °C-on 3 órán keresztül folytatjuk. Hozzáadunk újabb 5,64 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(2-klór-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2- -metoxi-benzamidot, és az elegyet 50 °C-on 1 Órán keresztül továbbkeverjük. Az elegyhez tört jeget adunk, majd koncentráljuk. A vizes fázist kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve megszilárdul. Az anyagot szűrjük és szárítjuk. 1,38 rész (20%) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(3-piridil-oxi)-etil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrótot kapunk, olvadáspontja 90,2 °C (47. vegyület). 21. példa 2,16 rész lH-l,2,4-triazol-5-tiol, 1,03 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 18 rész toluol elegyét szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 6,3 rész cisz-l-{(2-(4-(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidil]-etil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluoro-borát 9 rész toluollal készült oldatát adjuk, és az elegyet keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy hétvégén ét szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Az elegyet ötször 100 rész 1 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat kálium-hidroxiddal kezeljük, és diklór-meténnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük é6 bepároljuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,24 rész (33%) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-1-[ 2-( 1H- l,2,4-triazol-5- -il-tio)-etil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 161,8 °C (48. vegyület). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: cisz-4-amino-5-klór-N-{3-metoxi-l-[3-(2-pirimidinil-tio)-propil]-4-piperidil}-benzamid-mo- nohidrát (49. vegyület), olvadáspontja 107.4 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{3-metoxi-l-[2-(2-piridil-tio)-etil]-4-piperidil)-benzaraid-monohidrát (50. vegyület), olvadáspontja 121,5 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il-tio)-etil)-4-piperidil}-benzamid (51. vegyület), olvadáspontja 117.4 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)-etill-3-metoxi-4-piperidil}-2- -metoxi-benzamid-dihidrát (52. vegyület), olvadáspontja 105,8 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(4-piridil-tio)-etil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrát (53. vegyület), olvadáspontja 121,8 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(2-pirimidinil-tio)-etil]-4-piperidil}-benzamid (54. vegyület), olvadáspontja 176,7 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-raetoxi-l-[3-(lH-l,2,4-triazol-5-il-tio)-propil]-4-piperidilj-benzamid-monohidrát (55. vegyület), olvadáspontja 130,4 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2- -metoxi-benzamid-hemihidrát (56. vegyület), olvadáspontja 98,0 °C, cisz-4-amino-N-{ l-[ 2-( lH-benzimidazol-2-il-tio)-etil)-3-metoxi-4-piperidil)-5-klór-2-metoxi-benzamid (57. vegyület), olvadáspontja 220,6 °C, és cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-(2-pirimidinil-tio)-butil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrát (58. vegyület), olvadáspontja 102,4 °C. 22. példa 2,8 rósz 4-piridintiol, 1,2 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 45 rész fenol elegyét szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 7,5 rész cisz-l-{3-[4- -(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3- -metoxi-l-piperidil]-propil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluoro-borátot adunk, 30 rész fenolban. Az elegyet keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd ötször 100 rész 1 n hidrogén-klorid-ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
