201925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 HU 201925 B A találmány tárgya eljárás kalcium-agonista és alfai-antagonista aktivitással rendelkező 1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. 5 A találmány szerinti eljárásban különösen az olyan 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítása előnyös, amelyek mind kalcium-agonista, mind alfai-antagonista aktivitással rendelkeznek. A fenti vegyületeket tolulásos 10 szívelégtelenségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatjuk. Az elmúlt évtizedben a kalcium-antagonista dihidro-piridinek széles körben, mint 15 értágitó hatással rendelkező gyógyászati hatóanyagok váltak ismertté, amelyek vérnyomáscsökkentő szerek és szívkoszorúér-betegségek kezelésére alkalmas szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A közelmúltban felis- 20 merték, hogy kis szerkezeti módosításokkal olyan dihidro-piridin-szérmazékokat lehet előállítani, amelyek a kalcium-antagonistákkal éppen ellenkező hatást fejtenek ki. A kalcium-antagonistákkal ellentétben bizonyos di- 25 hidro-piridinek, például az (1) képletű Bay K8644 és a (2) képletű CGP28392 jelzésű vegyületek elősegítik a kalciumionok kiáramlását, ezáltal pozitív inotróp hatást és érösszehúzó hatást fejtenek ki. 30 A Bay K8644 több, mint tízszer erősebb kalcium-agonista, mint a CGP28392. Azonban a Bay K8644 toxikus, mivel koszorúér-összehúzódást okoz, és Így terápiás szerként csak mint kalcium-kiáramlást gátló vegyület hasz- 35 nálható, de kardiotonizáló szerként nem. A dihidro-piridin kalcium-agonista vegyületek például a 4,248,873 számú amerikai egyesült államokbeli, a 0071819 számú európai, a 4,537,881 számú amerikai egyesült álla- 40 mokbeli és a 4,532,248 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, valamint M. Schram és munkatársai [Nature, 303, 535 (1983)]; M. Schram és munkatársai [Arzneim-Forsch., 33, 1268 (1983)]; és P. Erne és 45 munkatársai [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 118, 842 (1984)] munkáiból ismertek. A kalcium-agonista tulajdonságok, és az alfai-adrenerg-blokkoló tulajdonságok egyetlen molekulában való kombinálása új, jelentős 50 elvet jelent a tolulásos szívelégtelenségek kezelése területén. A fenti két tulajdonság kombinálása a kardiotonizáló szerek egy olyan új csoportját eredményezi, amelyek kis mértékű sziv-stimuláló hatás mellett jelentős 55 értágitó hatást mutatnak. A hátrányos érösszehúzó hatás - amely rendszerint a kalcium-agonista-dihidro-piridinek tulajdonsága - a minimálisra csökken az alfai-adrenerg-blokkoló tulajdonság megjelenésével, amely a perifériás érrendszer tágulását eredményezi. A találmány szerinti eljárás közelebbről az új, (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállitására vonatkozik, amelyek mind kalciumcsatorna-aktivitással, mind alfai-adrenerg-blokkoló tulajdonságokkal rendelkeznek, és fenti tulajdonságaik következtében a tolulásos szívelégtelenségek kezelésére használhatók. Az (I) általános képletben Ar jelentése (a) általános képletű csoport, Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatoraos alkilcsoport, 1-5 halogénatoraot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy -OR7 általános képletű csoport; azzal á megkötéssel, hogy Rl és R2 egyidejű -OR7 jelentése kizárt, és ha Rí jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, akkor R1 és R2 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt; R3 jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport, vagy R3 és R4 együtt (g) képletű csoportot jelentenek, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1- -4 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH20CH2CHzNH2 képletű csoport; R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, ha R1 vagy R2 jelentése -OR7 általános képletű csoporttól eltérő; vagy 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilvagy fenil-NHCO-csoport, ha Rl és R2 közül az egyik -OR7 általános képletű csoportot jelent, R7 jelentése (i) általános képletű csoport, az utóbbi képletben (A)p jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos adott esetben egyszeresen epoxidált alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, n értéke 1, 2 vagy 3, de a két ,n‘ együtt 3, 4 vagy 5 lehet, Ar’ jelentése egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, vagy 2-pirimidinil-csoport; vagy egy monohalogén-fenil- és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített -CH-csoport, R71 jelentése -(CH2)r-NH-(CH2)q-OAr” vagy (i’) általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3, de két .m" együtt 3, 4 vagy 5 lehet, 3
