201924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 201 924 B

12

összehasonlító vegytiletekként a következő vegyületeket használtuk:

X = ll-[[2-(dietil-amino)-metil]-l-piperidil]-acetil]-5,ll-dÍhidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

(lásd: 4 SSO107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás

Y = 5,ll-dihidro-lH(4-metil-l-piperazinil)-acetil]-6 H-pirido[2,3-b] [ 1,4jbenzodiazepin-6-on (Pirenzepin, lásd: 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és Z = atropin

Az eredményeket a következő táblázatok tartalmazzák:

I. táblázat

In vitro végzett receptorkötődési vizsgálat:

Ható-Receptorkötődési

Szelektivitás

anyag

vizsgálat

faktor-log IC» (nMl'1)

Szív Gl.submandibularis

IC»(GVIC»(S)

(S)

(G)

A

8,70

7,70

10

B

8,00

7,40

4

C

8,52

7,52

10

D

8,22

7,30

8,3

E

8,52

7,52

10

F

8,52

7,52

10

G

8,40

7,40

10

X

6,82

530

33

Y

5,82

6,70

0,13

Z

8,40

8,40

1

II. táblázat

M]/M2 szelektivitás és nyálelválasztási gátló hatás (NG)

patkányon:

Ható-M2 aktivitás

Mj aktivitás

NG NG/M2

anyag

EDjo

ED»

ED» ED»

(ttg/kg)

i.v.

(pg/kg)

i.v.

(pgAg)

i.v.

A

6,9

49

35 5

C

7,6

39

58 7,6

G

8,13

7,16

6,83 20,00

X

160

988

4215 26,3

Y

883

40

84 0,1

Z

4

16

9 23

III. táblázat

Disszociációs állandók (KB értékek) a tengerimalac csípőbelén (ileum) és spontánul működő szívpatvarán:

Hatóanyag

K„ (mól/1)

Szív

Ileum

A

3,47-10~10

3,23-10-»

X

1.0510-7

6,17-10-7

Y

2,4 10-7

1,55- IO"7

Z

1.41-10-*

8.13-10-10

IV. táblázat

In vivo végzett receptorkötődési vizsgálat:

Ható- IDjo (mg/kg) IDJK)

anyag Szív- Szív- Hörgő Könny- ID»(SP) pitvar kamra mirigy

(SP) (SK) (H) (K)

A

0,01

0,005

0,06

0,2

20

X

1,0

0,6

15,0

>30,0

>30

Y

5,0

1,0

10,0

10,0

2

Z

0,08

0,03

0,1

0,2

1,5

V táblázat

Az acetilkolinnak a tengerimalac hólyagjára, hörgőjére és szívverésének szaporaságára kifejtett hatásának gátlása:

Hatóanyag -log EDJ0 (mól/kg)

Szív

Hörgő

Hólyag

A

7,06

6,93

5,87

B

7,18

7,06

6,16

C

7,37

7,38

6,45

D

7,32

7,49

6,15

E

7,09

7,01

6,05

F

7,79

7,40

6,42

G

7,83

7,58

6,52

X

5,84

5,58

4,73

Y

5,85

6,57

5,36

Z

7,70

7,96

7,03

Az I.

táblázat adatai azt bizonyítják,

hogy az (I)

általános képletű, új vegyületek a különböző szövetek muszkarinrcccptorai között különbséget tesznek. Ez következik abból, hogy a szívből nyert preparátumok vizsgálatánál az 1C» értékek jelentősen kisebbek voltak, mind a Glandula submandibularisból készített preparátumok vizsgálatánál.

AII. táblázat adataiból adódik az - a receptorkötődési tanulmányokkal teljes egyezésben hogy a nevezett vegyületek a szívverés ütemét már olyan kis koncentrációkban is növelik, amelynél a nyálelválasztásban még semmiféle csökkenés sem tapasztalható. A nyálelválasztást gátló hatás ED»-jének viszonya az M2-akti vitás EDjo-jéhez képest azt mutatja, hogy elegendően biztos az, hogy az A-G vegyületek terápiás alkalmazásánál a szájszárazság mellékhatása nem lép fel. Beigazolódott, hogy az A-G hatóanyagoknak a hatás növekedése mellett (lásd: IV. táblázatot) kielégítő, az X hatóanyaggal összehasonlítható, terápiásán használható szelektivitásuk van.

Ezenkívül a ül. táblázat farmakológiai adatai azt mutatják, hogy az új vegyületek meglepően nagy különbséget tudnak tenni a szív és simaizömzat között. „A” lényegesen hatásosabb, mint X és Y, valamint tiszta szelektivitás mutatkozik a szív javára, és az A vegyület az X és Y vegyülethez képest jelentős hatáselőnyöket mutat. Az atropin (Z) eddigi ismereteinknek megfelelően nem szelektív antimuszkarin hatású vegyület, és ezek között a modellfeltétclek között fordított szclektivitásarányt mutat. A nevezett vegyületek kiválóan reszorbeálódnak, mivel a p.o./i.v. dózisarányuk kicsi. Mi5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7